Dr. Alex Jimenez, der Chiropraktiker von El Paso
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Mechanismen des akuten Schmerzes gegen chronischen Schmerz

Schmerzen ist eine sehr wichtige Funktion des menschlichen Körpers, einschließlich der Beteiligung von Nozizeptoren und des Zentralnervensystems (ZNS), um Nachrichten von schädlichen Reizen an das Gehirn zu übermitteln. Nozizeptoren sind Nebennieren, die für die Erkennung gefährlicher oder schädlicher Reize und die Übertragung elektrischer Signale an das Nervensystem verantwortlich sind. Die Rezeptoren sind in Haut, Eingeweiden, Muskeln, Gelenken und Hirnhäuten vorhanden und können eine Reihe von Reizen entdecken, die mechanischer, thermischer oder chemischer Natur sein können.

 

Es gibt zwei Arten von Nozizeptoren:

 

  • C-Fasern sind der häufigste Typ und leiten Reize nur langsam weiter und reagieren nur langsam auf sie. Denn die Proteine ​​in der Membran des Rezeptors wandeln die Stimulation in elektrische Impulse um, die über das Nervensystem weitergeleitet werden können.
  • A-Delta-Fasern leiten bekanntermaßen schneller und übermitteln Nachrichten über scharfe, vorübergehende Schmerzen.

 

Darüber hinaus gibt es stille Nozizeptoren, die normalerweise auf Reize beschränkt sind, aber durch hochintensive mechanische Stimulation als Reaktion auf chemische Mediatoren aus dem Körper „geweckt“ werden können. Nozizeptoren können viele verschiedene spannungsgesteuerte Transduktionsstationen haben, die eine Reihe von Aktionspotentialen veranlassen, die elektrische Signalübertragung an das Nervensystem einzuleiten. Die Erregbarkeit und das Verhalten der Zelle basieren auf den Kanaltypen innerhalb des Nozizeptors.

 

Bei der Betrachtung des Schmerzmechanismus ist es wichtig, zwischen Nozizeption und Schmerz zu unterscheiden. Nozizeption ist die normale Reaktion des Körpers auf schädliche Reize, einschließlich Reflexen unterhalb der Oberschwelle, die den menschlichen Körper vor Verletzungen schützen. Schmerz wird erst dann wahrgenommen, wenn die Oberschwelle für diese Nozizeptoren erreicht ist, um eine mögliche Aktion auszuführen und den Schmerzweg einzuleiten, was vergleichsweise hoch ist. Der Zweck des folgenden Artikels besteht darin, die zellulären und molekularen Mechanismen von Schmerzen aufzuzeigen, einschließlich akuter Schmerzen und chronischer Schmerzen oder anhaltender Schmerzen, wie unten beschrieben.

 

Zelluläre und molekulare Mechanismen des Schmerzes

 

Abstrakt

 

Das Nervensystem erkennt und interpretiert eine Vielzahl von thermischen und mechanischen Reizen sowie umweltbedingte und endogene chemische Reizstoffe. Wenn diese Stimuli intensiv sind, erzeugen sie akute Schmerzen, und bei anhaltender Verletzung zeigen sowohl Komponenten des peripheren als auch des zentralen Nervensystems des Schmerzübertragungsweges eine enorme Plastizität, verstärken Schmerzsignale und erzeugen Überempfindlichkeit. Wenn Plastizität schützende Reflexe erleichtert, kann es nützlich sein, aber wenn die Veränderungen andauern, kann ein chronischer Schmerzzustand resultieren. Genetische, elektrophysiologische und pharmakologische Studien beleuchten die molekularen Mechanismen, die der Erkennung, Kodierung und Modulation schädlicher Reize, die Schmerzen erzeugen, zugrunde liegen.

 

Einleitung: Akut versus Dauerschmerz

 

Die Fähigkeit, schädliche Reize zu erkennen, ist für das Überleben und Wohlbefinden eines Organismus von entscheidender Bedeutung. Dies wird deutlich durch die Untersuchung von Personen, die an angeborenen Anomalien leiden, die es ihnen unmöglich machen, schmerzhafte Reize wahrzunehmen. Diese Menschen können keinen stechenden Schmerz durch einen scharfen Gegenstand, die Hitze einer offenen Flamme oder sogar Beschwerden im Zusammenhang mit inneren Verletzungen, wie beispielsweise einem Knochenbruch, verspüren. Daher ergreifen sie keine angemessenen Schutzmaßnahmen gegen diese Erkrankungen, von denen viele lebensbedrohlich sein können.

 

Häufiger führen Veränderungen des Schmerzwegs zu einer Überempfindlichkeit, sodass der Schmerz seinen Nutzen als akutes Warnsystem verliert und stattdessen chronisch und kräftezehrend wird. Dies kann in gewisser Weise als eine Erweiterung des normalen Heilungsprozesses angesehen werden, bei dem Gewebe- oder Nervenschäden eine Hyperaktivität hervorrufen, um den Schutz des verletzten Bereichs zu fördern. Beispielsweise führt ein Sonnenbrand zu einer vorübergehenden Sensibilisierung der betroffenen Stelle. Dadurch werden normalerweise harmlose Reize wie leichte Berührungen oder Wärme als schmerzhaft empfunden (ein Phänomen, das als Allodynie bezeichnet wird) oder normalerweise schmerzhafte Reize verursachen Schmerzen größerer Intensität (sogenannte Hyperalgesie). Im Extremfall verschwindet die Sensibilisierung nicht. Tatsächlich leiden Menschen, die an Arthritis, postherpetischer Neuralgie (nach einem Anfall von Gürtelrose) oder Knochenkrebs leiden, unter starken und oft unaufhörlichen Schmerzen, die nicht nur physiologisch und psychisch schwächend sind, sondern auch die Genesung behindern können. Chronische Schmerzen können sogar noch lange nach einer akuten Verletzung bestehen bleiben, was am häufigsten als Schmerzen im unteren Rücken oder Ischias auftritt.

 

Anhaltende oder chronische Schmerzsyndrome können an peripheren und/oder zentralen Orten entstehen oder aufrechterhalten werden. In jedem Fall ist die Aufklärung der Moleküle und Zelltypen, die der normalen (akuten) Schmerzempfindung zugrunde liegen, der Schlüssel zum Verständnis der Mechanismen, die der Schmerzüberempfindlichkeit zugrunde liegen. In der vorliegenden Übersicht beleuchten wir die molekulare Komplexität der primären afferenten Nervenfasern, die schädliche Reize erkennen. Wir fassen nicht nur die Verarbeitung akuter Schmerzen zusammen, sondern beschreiben auch, wie es zu Veränderungen in der Schmerzverarbeitung im Rahmen von Gewebe- oder Nervenverletzungen kommt.

 

Die tiefgreifenden Unterschiede zwischen akutem und chronischem Schmerz unterstreichen die Tatsache, dass Schmerz nicht durch ein unveränderliches, fest verdrahtetes System erzeugt wird, sondern vielmehr aus dem Zusammenspiel hochplastischer Moleküle und Schaltkreise resultiert, deren molekulare, biochemische und neuroanatomische Grundlagen im Mittelpunkt stehen aktuelle Studien. Wichtig ist, dass diese neuen Informationen eine Vielzahl potenzieller therapeutischer Ziele für die Schmerzbehandlung identifiziert haben. Wir konzentrieren uns hier auf die peripheren und zweiten Neuronen im Rückenmark; Der Leser wird auf einige hervorragende Übersichtsartikel zu supraspinalen Schmerzverarbeitungsmechanismen verwiesen, die bemerkenswerte Erkenntnisse enthalten, die bildgebende Untersuchungen auf diesem Gebiet erbracht haben (Apkarian et al., 2005).

 

Anatomischer Überblick

 

Nozizeption ist der Prozess, bei dem intensive thermische, mechanische oder chemische Reize von einer Subpopulation peripherer Nervenfasern, den sogenannten Nozizeptoren, wahrgenommen werden (Basbaum und Jessell, 2000). Die Zellkörper der Nozizeptoren befinden sich in den Spinalganglien (DRG) für den Körper und im Ganglion trigeminale für das Gesicht und verfügen sowohl über einen peripheren als auch einen zentralen axonalen Ast, der ihr Zielorgan bzw. das Rückenmark innerviert. Nozizeptoren werden nur dann erregt, wenn die Reizintensität den schädlichen Bereich erreicht, was darauf hindeutet, dass sie über biophysikalische und molekulare Eigenschaften verfügen, die es ihnen ermöglichen, potenziell schädliche Reize selektiv zu erkennen und darauf zu reagieren. Es gibt zwei Hauptklassen von Nozizeptoren. Die erste umfasst myelinisierte (A?) Afferenzen mittleren Durchmessers, die akute, gut lokalisierte „erste“ oder schnelle Schmerzen vermitteln. Diese myelinisierten Afferenzen unterscheiden sich erheblich von den größeren Durchmessern und schnell leitenden A? Fasern, die auf harmlose mechanische Stimulation (z. B. leichte Berührung) reagieren. Die zweite Klasse von Nozizeptoren umfasst nichtmyelinisierte „C“-Fasern mit kleinem Durchmesser, die schlecht lokalisierte, „zweite“ oder langsame Schmerzen übertragen.

 

Elektrophysiologische Studien haben A? weiter unterteilt. Nozizeptoren werden in zwei Hauptklassen eingeteilt. Typ I (HTM: mechanische Nozizeptoren mit hoher Schwelle) reagieren sowohl auf mechanische als auch auf chemische Reize, haben aber eine relativ hohe Hitzeschwelle (>50 °C). Wenn jedoch der Wärmereiz aufrechterhalten wird, reagieren diese Afferenzen bei niedrigeren Temperaturen. Und was am wichtigsten ist: Sie führen zu einer Sensibilisierung (dh die Hitze- oder mechanische Schwelle sinkt), wenn es zu einer Gewebeverletzung kommt. Typ II A? Nozizeptoren haben eine viel niedrigere Hitzeschwelle, aber eine sehr hohe mechanische Schwelle. Die Aktivität dieser Afferenz vermittelt mit ziemlicher Sicherheit die „erste“ akute Schmerzreaktion auf schädliche Hitze. Tatsächlich beseitigt die Kompressionsblockade myelinisierter peripherer Nervenfasern den ersten, nicht jedoch den zweiten Schmerz. Im Gegensatz dazu vermittelt die Typ-I-Faser wahrscheinlich den ersten Schmerz, der durch Nadelstiche und andere intensive mechanische Reize hervorgerufen wird.

 

Auch die unmyelinisierten C-Fasern sind heterogen. Wie die myelinisierten Afferenzen sind die meisten C-Fasern polymodal, das heißt, sie umfassen eine Population, die sowohl hitze- als auch mechanisch empfindlich (CMHs) ist (Perl, 2007). Von besonderem Interesse sind die auf Wärme reagierenden, aber mechanisch unempfindlichen, nicht myelinisierten Afferenzen (sogenannte stille Nozizeptoren), die nur im Rahmen einer Verletzung mechanische Empfindlichkeit entwickeln (Schmidt et al., 1995). Diese Afferenzen reagieren im Vergleich zu den CMHs stärker auf chemische Reize (Capsaicin oder Histamin) und kommen wahrscheinlich ins Spiel, wenn das chemische Milieu der Entzündung ihre Eigenschaften verändert. Teilmengen dieser Afferenzen reagieren auch auf eine Vielzahl juckreizauslösender Pruritogene. Es ist erwähnenswert, dass nicht alle C-Fasern Nozizeptoren sind. Einige reagieren auf Abkühlung, und eine besonders interessante Population nicht myelinisierter Afferenzen reagiert auf harmloses Streicheln der behaarten Haut, nicht jedoch auf Hitze oder chemische Stimulation. Diese letzteren Fasern scheinen angenehme Berührungen zu vermitteln (Olausson et al., 2008).

 

Die neuroanatomische und molekulare Charakterisierung von Nozizeptoren hat ihre Heterogenität, insbesondere für die C-Fasern, weiter gezeigt (Snider und McMahon, 1998). Beispielsweise setzt die sogenannte „peptiderge“ Population von C-Nozizeptoren die Neuropeptide Substanz P und Calcitonin-Gen-verwandtes Peptid (CGRP) frei; Sie exprimieren auch den TrkA-Neurotrophinrezeptor, der auf den Nervenwachstumsfaktor (NGF) reagiert. Die nicht-peptiderge Population von C-Nozizeptoren exprimiert den c-Ret-Neurotrophinrezeptor, auf den der gliale neurotrophe Faktor (GDNF) sowie Neurturin und Artemin abzielen. Ein großer Prozentsatz der c-Ret-positiven Population bindet auch das IB4-Isolektin und exprimiert G-Protein-gekoppelte Rezeptoren der Mrg-Familie (Dong et al., 2001) sowie spezifische purinerge Rezeptorsubtypen, insbesondere P2X3. Nozizeptoren können auch anhand ihrer unterschiedlichen Expression von Kanälen unterschieden werden, die Empfindlichkeit gegenüber Hitze (TRPV1), Kälte (TRPM8), saurem Milieu (ASICs) und einer Vielzahl chemischer Reizstoffe (TRPA1) verleihen (Julius und Basbaum, 2001). Wie unten erwähnt, sind diese funktionell und molekular heterogenen Klassen von Nozizeptoren mit einer spezifischen Funktion bei der Erkennung unterschiedlicher Schmerzmodalitäten verbunden.

 

Der Nozizeptor: eine bidirektionale Signalmaschine

 

Im Allgemeinen geht man davon aus, dass der Nozizeptor Informationen in eine Richtung transportiert und schädliche Reize von der Peripherie zum Rückenmark überträgt. Primäre afferente Fasern weisen jedoch eine einzigartige Morphologie auf, die als pseudounipolar bezeichnet wird, wobei sowohl der zentrale als auch der periphere Endpunkt von einem gemeinsamen Axonstiel ausgehen. Der Großteil der von der DRG oder Trigeminusganglienzelle synthetisierten Proteine ​​wird sowohl auf die zentralen als auch auf die peripheren Terminals verteilt. Dies unterscheidet das primäre afferente Neuron vom prototypischen Neuron, bei dem sich der Empfängerast des Neurons (der Dendrit) biochemisch vom Übertragungsast (dem Axon) unterscheidet. Die biochemische Äquivalenz zentraler und peripherer Terminals bedeutet, dass der Nozizeptor von beiden Enden Nachrichten senden und empfangen kann. So wie beispielsweise das zentrale Terminal der Ort der Ca2+-abhängigen Neurotransmitterfreisetzung ist, setzt das periphere Terminal eine Vielzahl von Molekülen frei, die die lokale Gewebeumgebung beeinflussen. Unter neurogener Entzündung versteht man tatsächlich den Prozess, bei dem die periphere Freisetzung der Neuropeptide CGRP und Substanz P eine Vasodilatation bzw. Extravasation von Plasmaproteinen induziert (Basbaum und Jessell, 2000). Während außerdem nur das periphere Terminal des Nozizeptors auf Umweltreize (schmerzhafte Hitze, Kälte und mechanische Stimulation) reagiert, können sowohl das periphere als auch das zentrale Terminal von einer Vielzahl endogener Moleküle (z. B. pH-Wert, Lipide und Neurotransmitter) angegriffen werden. die seine Empfindlichkeit regulieren. Daraus folgt, dass auf beide Terminals gerichtete Therapeutika entwickelt werden können, um die Übertragung von Schmerzbotschaften zu beeinflussen. Beispielsweise zielt die spinale (intrathekale) Verabreichung von Morphin auf Opioidrezeptoren ab, die vom zentralen Ende der Nozizeptoren exprimiert werden, während topisch angewendete Medikamente (wie Lokalanästhetika oder Capsaicin) den Schmerz über eine Wirkung am peripheren Ende regulieren.

 

Zentrale Projektionen des Nozizeptors

 

Primäre afferente Nervenfasern projizieren zum Hinterhorn des Rückenmarks, das in anatomisch und elektrophysiologisch unterschiedliche Laminae organisiert ist (Basbaum und Jessell, 2000) (Abbildung 1). Zum Beispiel A? Nozizeptoren projizieren zur Lamina I sowie zum tieferen Hinterhorn (Lamina V). Der niedrigschwellige, schnell leitende A? Afferenzen, die auf leichte Berührung reagieren, projizieren zu tiefen Laminae (III, IV und V). Im Gegensatz dazu projizieren C-Nozizeptoren eher oberflächlich zu den Laminae I und II.

 

Abbildung 1 Anatomie des Schmerzwegs

 

Diese bemerkenswerte Schichtung afferenter Subtypen innerhalb des oberflächlichen Hinterhorns wird durch die unterschiedlichen Projektionsmuster der C-Nozizeptoren weiter hervorgehoben (Snider und McMahon, 1998). Beispielsweise enden die meisten peptidischen C-Fasern innerhalb der Lamina I und im dorsalsten Teil der Lamina II. Im Gegensatz dazu enden die nichtpeptidergen Afferenzen, einschließlich der Mrg-exprimierenden Untergruppe, in der mittleren Region der Lamina II. Der ventralste Teil der Lamina II ist durch das Vorhandensein erregender Interneurone gekennzeichnet, die die Gamma-Isoform der Proteinkinase C (PKC) exprimieren, die mit verletzungsbedingten anhaltenden Schmerzen in Verbindung gebracht wird (Malmberg et al., 1997). Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass diese PKC? Diese Schicht wird hauptsächlich von myelinisierten, nicht nozizeptiven Afferenzen angegriffen (Neumann et al., 2008). In Übereinstimmung mit diesen anatomischen Studien zeigen elektrophysiologische Analysen, dass Rückenmarksneuronen in Lamina I im Allgemeinen auf schädliche Stimulation (über A?- und C-Fasern) reagieren, Neuronen in Lamina III und IV hauptsächlich auf harmlose Stimulation (über A?) und Neuronen in Lamina V erhalten einen konvergenten nicht-schädlichen und schädlichen Input über direktes (monosynaptisches) A? und ein? Eingänge und indirekte (polysynaptische) C-Faser-Eingänge. Letztere werden als Wide Dynamic Range (WDR)-Neuronen bezeichnet, da sie auf ein breites Spektrum an Reizintensitäten reagieren. Es gibt auch häufig einen viszeralen Input zu diesen WDR-Neuronen, so dass die daraus resultierende Konvergenz von somatischem und viszeralem wahrscheinlich zum Phänomen des übertragenen Schmerzes beiträgt, wobei der Schmerz sekundär zu einer Verletzung ist, die ein viszerales Gewebe betrifft (z. B. das Herz bei Angina pectoris). bezeichnet eine somatische Struktur (z. B. die Schulter).

 

Aufsteigende Bahnen und die supraspinale Schmerzverarbeitung

 

Projektionsneuronen in den Schichten I und V stellen den Hauptausgang vom Hinterhorn zum Gehirn dar (Basbaum und Jessell, 2000). Diese Neuronen sind der Ursprung mehrerer aufsteigender Bahnen, einschließlich des spinothalamischen und spinoreticulothalamischen Trakts, die Schmerzbotschaften an den Thalamus bzw. den Hirnstamm weiterleiten (Abbildung 2). Ersteres ist besonders relevant für die sensorisch-diskriminierenden Aspekte des Schmerzempfindens (d. h. wo ist der Reiz und wie intensiv ist er?), während Letzteres möglicherweise relevanter für schlecht lokalisierte Schmerzen ist. In jüngerer Zeit konzentrierte sich die Aufmerksamkeit auf die Projektionen des Rückenmarks auf die parabrachiale Region der dorsolateralen Pons, da der Ausgang dieser Region eine sehr schnelle Verbindung mit der Amygdala ermöglicht, einer Region, von der allgemein angenommen wird, dass sie Informationen verarbeitet, die für die aversiven Eigenschaften des Schmerzes relevant sind Erfahrung.

 

Abbildung 2 Primäre afferente Fasern und Rückenmark

 

Von diesen Hirnstamm- und Thalamus-Loci gelangen Informationen zu kortikalen Strukturen. Es gibt keinen einzelnen Gehirnbereich, der für Schmerzen essentiell ist (Apkarian et al., 2005). Schmerzen resultieren vielmehr aus der Aktivierung einer verteilten Gruppe von Strukturen, von denen einige eher mit den sensorisch-diskriminierenden Eigenschaften verbunden sind (wie der somatosensorische Kortex) und andere mit den emotionalen Aspekten (wie der Gyrus cinguli anterior und der Inselkortex). In jüngerer Zeit zeigen bildgebende Untersuchungen eine Aktivierung präfrontaler kortikaler Bereiche sowie von Regionen, die im Allgemeinen nicht mit der Schmerzverarbeitung verbunden sind (wie die Basalganglien und das Kleinhirn). Ob und inwieweit die Aktivierung dieser Regionen eher mit der Reaktion des Individuums auf den Reiz oder mit der Wahrnehmung des Schmerzes zusammenhängt, ist unklar. Schließlich veranschaulicht Abbildung 2 die starken absteigenden Kontrollen, die die Übertragung von Schmerzbotschaften auf der Ebene des Rückenmarks (sowohl positiv als auch negativ) beeinflussen.

 

Akuter Schmerz

 

Die primäre afferente Nervenfaser erkennt Umweltreize (thermischer, mechanischer oder chemischer Natur) und wandelt diese Informationen in die Sprache des Nervensystems, nämlich elektrischen Strom, um. Zunächst besprechen wir die Fortschritte beim Verständnis der molekularen Grundlagen der Signalerkennung und geben anschließend einen kurzen Überblick über aktuelle genetische Studien, die den Beitrag spannungsgesteuerter Kanäle zur Schmerzübertragung hervorheben (Abbildung 3).

 

Abbildung 3 Nozizeptor-Vielfalt

 

Aktivierung des Nozizeptors: Hitze

 

Psychophysische Studien am Menschen haben gezeigt, dass es eine klare und reproduzierbare Abgrenzung zwischen der Wahrnehmung harmloser Wärme und schädlicher Wärme gibt, die es uns ermöglicht, Temperaturen zu erkennen und zu vermeiden, die Gewebeschäden verursachen können. Diese Schmerzschwelle, die typischerweise bei etwa 43 °C liegt, entspricht der Hitzeempfindlichkeit von C und Typ II A? Nozizeptoren, die zuvor beschrieben wurden. Tatsächlich zeigen kultivierte Neuronen aus dissoziierten Spinalganglien eine ähnliche Hitzeempfindlichkeit. Die Mehrheit weist einen Schwellenwert von 43 °C auf, wobei eine kleinere Kohorte durch intensivere Hitze (Schwellenwert > 50 °C) aktiviert wird (Cesare und McNaughton, 1996; Kirschstein et al., 1997; Leffler et al., 2007; Nagy und Rang). , 1999). Molekulare Einblicke in den Prozess der Hitzewahrnehmung erlangten wir durch das Klonen und die funktionelle Charakterisierung des Rezeptors für Capsaicin, dem wichtigsten scharfen Inhaltsstoff in „scharfen“ Chilischoten. Capsaicin und verwandte Vanilloidverbindungen erzeugen brennende Schmerzen, indem sie bestimmte Untergruppen von C und A? depolarisieren. Nozizeptoren durch Aktivierung des Capsaicin- (oder Vanilloid-)Rezeptors TRPV1, einem von etwa 30 Mitgliedern der Ionenkanalfamilie des größeren transienten Rezeptorpotentials (TRP) (Caterina et al., 1997). Der geklonte TRPV1-Kanal wird auch durch einen Anstieg der Umgebungstemperatur gesteuert, mit einer thermischen Aktivierungsschwelle (?43 °C).

 

Mehrere Belege stützen die Hypothese, dass TRPV1 ein endogener Überträger schädlicher Hitze ist. Erstens wird TRPV1 in den meisten wärmeempfindlichen Nozizeptoren exprimiert (Caterina et al., 1997). Zweitens sind durch Capsaicin und Wärme hervorgerufene Ströme hinsichtlich ihrer pharmakologischen und biophysikalischen Eigenschaften ähnlich, wenn nicht sogar identisch, ebenso wie die heterolog exprimierten TRPV1-Kanäle. Drittens werden die durch TRPV1 hervorgerufenen Reaktionen, wie weiter unten ausführlicher beschrieben, durch proalgetische oder proinflammatorische Wirkstoffe (wie extrazelluläre Protonen, Neurotrophine oder Bradykinin) deutlich verstärkt, die alle in vivo eine Überempfindlichkeit gegen Hitze hervorrufen (Tominaga et al., 1998)). Viertens ergab die Analyse von Mäusen, denen dieser Ionenkanal fehlte, nicht nur einen vollständigen Verlust der Capsaicin-Empfindlichkeit, sondern diese Tiere zeigten auch eine erhebliche Beeinträchtigung ihrer Fähigkeit, schädliche Hitze zu erkennen und darauf zu reagieren (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000). ). Diese Studien zeigten auch eine wesentliche Rolle dieses Kanals in dem Prozess, bei dem Gewebeverletzungen und Entzündungen zu Hitzeüberempfindlichkeit führen, was die Fähigkeit von TRPV1 widerspiegelt, als molekularer Integrator thermischer und chemischer Reize zu dienen (Caterina et al., 2000; Davis et al ., 2000).

 

Der Beitrag von TRPV1 zum akuten Hitzeempfinden wurde jedoch durch Daten in Frage gestellt, die bei einem Ex-vivo-Präparat gesammelt wurden, bei dem Aufzeichnungen vom Soma von DRG-Neuronen mit intakten zentralen und peripheren Fasern erhalten wurden. In einer Studie wurden keine Unterschiede in den durch Hitze hervorgerufenen Reaktionen von Wildtyp- und TRPV1-defizienten Tieren beobachtet (Woodbury et al., 2004), aber eine neuere Analyse dieser Gruppe ergab, dass TRPV1-defizienten Mäusen tatsächlich a fehlt Kohorte von Neuronen, die durch schädliche Hitze stark aktiviert werden (Lawson et al., 2008). Zusammen mit den oben beschriebenen Ergebnissen kommen wir zu dem Schluss, dass TRPV1 zweifellos zum akuten Hitzegefühl beiträgt, stimmen jedoch darin überein, dass TRPV1 nicht allein für die Wärmeübertragung verantwortlich ist.

 

Während bei TRPV1-defizienten Mäusen eine Komponente der verhaltensbedingten Hitzeempfindlichkeit fehlt, führt die Verwendung von hochdosiertem Capsaicin zur Ablation der zentralen Enden der TRPV1-exprimierenden primären afferenten Fasern zu einem tiefgreifenderen, wenn nicht sogar vollständigen Verlust der akuten Hitzeschmerzempfindlichkeit (Cavanaugh et al., 2009). Bei der TRPV1-Mutante kommt es auch zu einem Verlust der durch Gewebeverletzungen hervorgerufenen Hitzehyperalgesie. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass sowohl die TRPV1-abhängige als auch die TRPV1-unabhängige Komponente der schädlichen Hitzeempfindlichkeit über TRPV1-exprimierende Nozizeptoren vermittelt wird.

 

Was ist für die TRPV1-unabhängige Komponente des Hitzegefühls verantwortlich? Eine Reihe anderer TRPV-Kanal-Subtypen, darunter TRPV2, 3 und 4, haben sich als Kandidaten für Wärmewandler herausgestellt, die möglicherweise die Erkennung von Reizintensitäten abdecken könnten, die die von TRPV1 flankieren, einschließlich sowohl sehr heißer (>50 °C) als auch warmer (mittlere 30 °C). °C) Temperaturen (Lumpkin und Caterina, 2007). Heterologisch exprimierte TRPV2-Kanäle weisen eine Temperaturaktivierungsschwelle von ?52 °C auf, während TRPV3 und TRPV4 zwischen 25 und 35 °C aktiviert werden. TRPV2 wird in einer Subpopulation von A? Neuronen, die auf schädliche Hitze mit hohem Schwellenwert reagieren, und ihre biophysikalischen Eigenschaften ähneln denen natürlicher, durch Hitze hervorgerufener Ströme mit hohem Schwellenwert (Leffler et al., 2007; Rau et al., 2007). Bisher gibt es keine veröffentlichten Berichte, die physiologische Tests oder Verhaltenstests von TRPV2-Knockout-Mäusen beschreiben. Andererseits zeigen TRPV3- und TRPV4-defiziente Mäuse eine veränderte thermische Präferenz, wenn sie auf eine Oberfläche mit abgestuften Temperaturen gelegt werden, was darauf hindeutet, dass diese Kanäle in gewisser Weise zur Temperaturerkennung in vivo beitragen (Guler et al., 2002). Interessanterweise zeigen sowohl TRPV3 als auch TRPV4 eine wesentlich stärkere Expression in Keratinozyten und Epithelzellen im Vergleich zu sensorischen Neuronen, was die Möglichkeit erhöht, dass die Erkennung harmloser Wärmereize ein funktionelles Zusammenspiel zwischen der Haut und den darunter liegenden primären afferenten Fasern beinhaltet (Chung et al., 2003; Peier et al., 2002b).

 

Aktivierung des Nozizeptors: Kälte

 

Was Capsaicin und TRPV1 betrifft, wurden natürliche Kühlmittel wie Menthol und Eukalyptol als pharmakologische Sonden genutzt, um kälteempfindliche Fasern und Zellen (Hensel und Zotterman, 1951; Reid und Flonta, 2001) und die zugrunde liegenden Moleküle zu identifizieren und zu charakterisieren ihr Verhalten. Tatsächlich reagieren die meisten kälteempfindlichen Neuronen auf Menthol und weisen eine thermische Aktivierungsschwelle von -25 °C auf. TRPM8 ist ein kälte- und mentholempfindlicher Kanal, dessen physiologische Eigenschaften mit denen natürlicher Kälteströme übereinstimmen, und TRPM8-defiziente Mäuse zeigen einen sehr erheblichen Verlust an Menthol und durch Kälte hervorgerufenen Reaktionen auf Zell- oder Nervenfaserebene. Ebenso weisen diese Tiere über einen weiten Temperaturbereich von 2007 bis 2007 °C schwere Defizite bei durch Kälte hervorgerufenen Verhaltensreaktionen auf (Bautista et al., 2007; Colburn et al., 30; Dhaka et al., 10). Wie im Fall von TRPV1 und ihm sind TRPM8-defiziente Mäuse nicht völlig unempfindlich gegenüber Kälte. Beispielsweise gibt es immer noch eine kleine (?4 %) Kohorte kälteempfindlicher, Menthol-unempfindlicher Neuronen, die eine niedrige Aktivierungsschwelle von etwa 12 °C aufweisen. Dies kann für die verbleibende Kälteempfindlichkeit verantwortlich sein, die in Verhaltenstests beobachtet wurde, bei denen Tiere mit TRPM8-Mangel immer noch extrem kalte Oberflächen unter 10 °C meiden können. Wichtig ist, dass Mäuse mit TRPM8-Mangel eine normale Empfindlichkeit gegenüber schädlicher Hitze zeigen. Tatsächlich werden TRPV1 und TRPM8 in weitgehend nicht überlappenden neuronalen Populationen exprimiert, was mit der Annahme übereinstimmt, dass die Mechanismen zur Erkennung von Wärme und Kälte in anatomisch und funktionell unterschiedlichen „markierten Linien“ organisiert sind.

 

Basierend auf heterologen Expressionssystemen wurde auch vorgeschlagen, dass TRPA1 Kälte erkennt, insbesondere im schädlichen Bereich (<15 °C). Darüber hinaus wird TRPA1 durch die kühlenden Verbindungen Icilin und Menthol aktiviert (Bandell et al., 2004; Karashima et al., 2007; Story et al., 2003), wenn auch in relativ hohen Konzentrationen im Vergleich zu ihren Wirkungen bei TRPM8. Es besteht jedoch weiterhin Uneinigkeit darüber, ob natives oder rekombinantes TRPA1 von Natur aus kälteempfindlich sind (Bandell et al., 2004; Jordt et al., 2004; Karashima et al., 2009; Nagata et al., 2005; Zurborg et al ., 2007). Diese Kontroverse wurde durch die Analyse zweier unabhängiger TRPA1-defizienter Mauslinien nicht gelöst. Auf zellulärer Ebene zeigte eine Studie normale kältebedingte Reaktionen in TRPA1-defizienten Neuronen nach einem 30-sekündigen Temperaturabfall von 22 °C auf 4 °C (Bautista et al., 2006); Eine neuere Studie hat einen Rückgang der kälteempfindlichen Neuronen von 26 % (WT) auf 10 % (TRPA1-/-) gezeigt, wenn sie nach einem 200-sekündigen Temperaturabfall von 30 °C auf 10 °C getestet wurde (Karashima et al ., 2009). In Verhaltensstudien zeigten TRPA1-defiziente Mäuse ähnliche Reaktionen wie Wildtyp-Wurfgeschwister in den Kaltplatten- und Aceton-induzierten Verdunstungskühlungstests (Bautista et al., 2006). Eine zweite Studie mit denselben Tests zeigte, dass weibliche, aber nicht männliche TRPA1-Knockout-Tiere im Vergleich zu Wildtyp-Wurfgeschwistern eine geringere Kälteempfindlichkeit aufwiesen (Kwan et al., 2006). Karashima et al. fanden bei männlichen und weiblichen TRPA1-defizienten Mäusen im Kühlplattentest keinen Unterschied in Bezug auf Zittern oder Pfotenrückzugslatenz, beobachteten jedoch, dass eine längere Exposition gegenüber der kalten Oberfläche bei Wildtyp-Tieren, aber nicht bei TRPA1-defizienten Tieren Sprünge hervorrief (Karashima et al al., 2009). Es ist denkbar, dass der letztere Phänotyp einen Beitrag von TRPA1 zur Kälteempfindlichkeit bei Gewebeverletzungen widerspiegelt, nicht jedoch zu akuten Kälteschmerzen. In Übereinstimmung mit der letztgenannten Hypothese zeigen Aufzeichnungen einzelner Nervenfasern keine Abnahme der akuten Kälteempfindlichkeit bei TRPA1-defizienten Mäusen (Cavanaugh et al., 2009; Kwan et al., 2009). Schließlich ist es bemerkenswert, dass mit Capsaicin behandelte Mäuse, denen die zentralen Enden der TRPV1-exprimierenden Fasern fehlen, intakte Verhaltensreaktionen auf kühle und schädliche Kältereize zeigen (Cavanaugh et al., 2009). Da TRPA1 in einer Untergruppe TRPV1-positiver Neuronen exprimiert wird, folgt daraus, dass TRPA1 für eine normale akute Kälteempfindlichkeit nicht erforderlich ist. Zukünftige Studien mit Mäusen, denen sowohl TRPM8 als auch TRPA1 fehlen, werden dazu beitragen, diese Probleme zu lösen und die Moleküle und Zelltypen zu identifizieren, die der verbleibenden TRPM8-unabhängigen Komponente der Kälteempfindlichkeit zugrunde liegen.

 

Zusätzliche Moleküle, darunter spannungsgesteuerte Natriumkanäle (siehe unten), spannungsgesteuerte Kaliumkanäle und KCNK-Kaliumkanäle mit zwei Poren im Hintergrund, koordinieren mit TRPM8, um Kälteschwellenwerte fein abzustimmen oder durch Kälte hervorgerufene Aktionspotentiale zu verbreiten (Viana et al. , 2002; Zimmermann et al., 2007; Noel et al., 2009). Beispielsweise erhöhen spezifische Kv1-Inhibitoren die Temperaturschwelle kälteempfindlicher Neuronen, und die Injektion dieser Inhibitoren in die Hinterpfote von Nagetieren verringert die Verhaltensreaktionen auf Kälte, nicht jedoch auf Hitze oder mechanische Reize (Madrid et al., 2009). Zwei Mitglieder der KCNK-Kanalfamilie, KCNK2 (TREK-1) und KCNK4 (TRAAK), werden in einer Untergruppe von C-Faser-Nozizeptoren exprimiert (Noel et al., 2009) und können durch zahlreiche physiologische und pharmakologische Reize, einschließlich Druck, moduliert werden und Temperatur. Darüber hinaus zeigen Mäuse, denen diese Kanäle fehlen, Anomalien in der Empfindlichkeit gegenüber Druck, Hitze und Kälte (Noel et al., 2009). Obwohl diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass TREK-1- und TRAAK-Kanäle die Erregbarkeit von Nozizeptoren modulieren, bleibt unklar, wie ihre intrinsische Empfindlichkeit gegenüber physikalischen Reizen mit ihrem In-vivo-Beitrag zur thermischen oder mechanischen Transduktion zusammenhängt.

 

Aktivierung des Nozizeptors: Mechanisch

 

Das somatosensorische System erfasst quantitativ und qualitativ unterschiedliche mechanische Reize, die von der leichten Berührung der Haut bis zur Dehnung der Blasenwand reichen. Eine Vielzahl mechanosensitiver neuronaler Subtypen ist auf die Erkennung dieser vielfältigen mechanischen Reize spezialisiert und kann nach der Schwellenempfindlichkeit kategorisiert werden. Zu den hochschwelligen Mechanorezeptoren gehören C-Fasern und sich langsam anpassende A? Mechanorezeptorfasern (AM), die beide als freie Nervenendigungen in der Haut enden. Zu den Mechanorezeptoren mit niedriger Reizschwelle gehören A? D-Haarfasern, die an Flaumhaaren in der Haut enden und leichte Berührungen erkennen. Schließlich, A? Fasern, die Merkelzellen, Pacini-Körperchen und Haarfollikel innervieren, erkennen Textur, Vibration und leichten Druck.

 

Wie bei thermischen Reizen wurde die mechanische Empfindlichkeit auf mehreren Ebenen untersucht, einschließlich dissoziierter sensorischer Neuronen in Kultur, Ex-vivo-Faseraufzeichnungen sowie Aufzeichnungen von zentralen Neuronen (z. B. Hinterhornneuronen) und Messungen des Verhaltensoutputs. Ex-vivo-Haut-Nerven-Aufzeichnungen waren bei der Zuordnung von Reizeigenschaften (wie Intensität, Frequenz, Geschwindigkeit und Anpassung) zu bestimmten Fasersubtypen am aufschlussreichsten. Zum Beispiel A? Fasern werden hauptsächlich mit der Empfindlichkeit gegenüber leichter Berührung in Verbindung gebracht, wohingegen C und A? Fasern reagieren hauptsächlich auf schädliche mechanische Einwirkungen. Auf der Verhaltensebene wird die mechanische Empfindlichkeit typischerweise mit zwei Techniken beurteilt. Am häufigsten werden Reflexreaktionen auf eine konstante Kraft gemessen, die durch kalibrierte Filamente (Von-Frey-Haare) auf die Hinterpfote des Nagetiers ausgeübt wird. Der zweite übt über ein Klemmsystem zunehmenden Druck auf die Pfote oder den Schwanz aus. In beiden Fällen werden Informationen über mechanische Schwellenwerte in normalen (akuten) oder Verletzungssituationen (Überempfindlichkeit) gewonnen. Eine der Herausforderungen in diesem Bereich bestand darin, zusätzliche Verhaltenstests zu entwickeln, die verschiedene Aspekte der Mechanosensation messen, wie z. B. Texturunterscheidung und Vibration, was die Untersuchung sowohl schädlicher als auch nicht schädlicher Berührungen erleichtern wird (Wetzel et al., 2007).

 

Auf zellulärer Ebene kann Druck auf die Zellkörper kultivierter somatosensorischer Neuronen (oder auf deren Neuriten) ausgeübt werden, indem eine Glassonde verwendet, die osmotische Stärke verändert oder durch Dehnung einer elastischen Kulturoberfläche gedehnt wird. Es ist jedoch unklar, welcher Reiz am besten geeignet ist ahmt den physiologischen Druck nach (Bhattacharya et al., 2008; Cho et al., 2006; Cho et al., 2002; Drew et al., 2002; Hu und Lewin, 2006; Lin et al., 2009; Takahashi und Gotoh, 2000). ). Die Reaktionen können mit elektrophysiologischen oder Live-Cell-Imaging-Methoden beurteilt werden. Der Konsens dieser Studien besteht darin, dass dieser Druck einen mechanosensitiven Kationenkanal öffnet, um eine schnelle Depolarisation auszulösen. Der Mangel an spezifischen pharmakologischen Sonden und molekularen Markern zur Charakterisierung dieser Reaktionen oder zur Kennzeichnung relevanter neuronaler Subtypen hat jedoch Versuche behindert, zelluläre Aktivitäten anatomisch oder funktionell definierten Nervenfaser-Subklassen zuzuordnen. Diese Einschränkungen haben auch die molekulare Analyse der Mechanotransduktionsmaschinerie und die Identifizierung von Molekülen behindert, die die Mechanotransduktionsmaschinerie bilden. Dennoch sind eine Reihe von Kandidaten aufgetaucht, die größtenteils auf Studien zur Mechanosensation in genetischen Modellorganismen basieren. Säugetierorthologe dieser Proteine ​​wurden mithilfe von Gen-Targeting-Ansätzen bei Mäusen untersucht, bei denen die oben genannten Techniken zur Beurteilung von Defiziten in der Mechanosensation auf allen Ebenen eingesetzt werden können. Im Folgenden fassen wir kurz einige der in diesen Studien identifizierten Kandidaten zusammen.

 

Kandidaten für Mechanowandler: DEG/ENaC-Kanäle

 

Studien am Nematoden Caenorhabditis elegans (C. elegans) haben mec-4 und mec-10, Mitglieder der Degenerin/Epithel-Na+-Kanal-Familie (DEG/ENaC), als Mechanotransducer in Körperberührungsneuronen identifiziert (Chalfie, 2009). Basierend auf diesen Studien wurden die Säugetierorthologen ASIC 1, 2 und 3 als Mechanotransduktionskanäle vorgeschlagen. ASICs sind säureempfindliche Ionenkanäle, die als Rezeptoren für extrazelluläre Protonen (Gewebeazidose) dienen, die während einer Ischämie entstehen (siehe unten). Obwohl diese Kanäle sowohl von mechanosensitiven Neuronen mit niedriger als auch hoher Schwelle exprimiert werden, belegen genetische Studien nicht einheitlich eine wesentliche Rolle bei der Mechanotransduktion. Mäuse, denen funktionelle ASIC1-Kanäle fehlen, zeigen normale Verhaltensreaktionen auf Hautberührungen und kaum oder keine Veränderung der mechanischen Empfindlichkeit, wenn sie durch Einzelfaseraufzeichnung beurteilt werden (Page et al., 2004; Price et al., 2000). Ebenso zeigen periphere Nervenfasern von Mäusen mit ASIC2-Mangel nur eine leichte Abnahme des Aktionspotentials, das auf mechanische Reize feuert, wohingegen Fasern mit ASIC3-Mangel einen leichten Anstieg zeigen (bei diesen Tieren wurde keine Änderung der mechanischen Schwellenwerte oder der grundlegenden mechanischen Verhaltensempfindlichkeit beobachtet) ( Price et al., 2001; Roza et al., 2004). Die Analyse von Mäusen, denen sowohl ASIC2 als auch ASIC3 fehlen, liefert ebenfalls keine Hinweise auf eine Rolle dieser Kanäle bei der kutanen Mechanotransduktion (Drew et al., 2004). Obwohl diese Kanäle bei muskuloskelettalen und ischämischen Schmerzen eine Rolle zu spielen scheinen (siehe unten), bleibt ihr Beitrag zur Mechanosensation ungeklärt.

 

Genetische Studien legen nahe, dass Mec-4/Mec-10-Kanäle von C. elegans in einem Komplex mit dem Stomatin-ähnlichen Protein MEC-2 existieren (Chalfie, 2009). Mäuse, denen das MEC-2-Orthologe SLP3 fehlt, zeigen einen Verlust der Mechanosensitivität bei A? und ein? Fasern, jedoch nicht in C-Fasern (Wetzel et al., 2007). Diese Mäuse weisen eine veränderte Tastschärfe auf, reagieren jedoch normal auf schädlichen Druck, was darauf hindeutet, dass SLP3 zur Erkennung harmloser, aber nicht schädlicher mechanischer Reize beiträgt. Ob SLP3 in einem Mechanotransduktionskomplex funktioniert oder mit ASICs in sensorischen Neuronen von Säugetieren interagiert, ist unbekannt.

 

Kandidaten für Mechanotransducer: TRP-Kanäle

 

Wie oben erwähnt, reagiert TRPV2 bei heterologer Expression nicht nur auf schädliche Hitze, sondern auch auf osmotische Dehnung. Darüber hinaus werden native TRPV2-Kanäle in glatten Gefäßmuskelzellen durch direkte Sogwirkung und osmotische Reize aktiviert (Muraki et al., 2003). Eine Rolle von TRPV2 für die somatosensorische Mechanotransduktion in vivo wurde noch nicht getestet.

 

TRPV2 wird robust im mittleren und großen Durchmesser ausgedrückt, A? Fasern, die sowohl auf mechanische als auch auf thermische Reize reagieren (Caterina et al., 1999; Muraki et al., 2003). TRPV4 zeigt eine mäßige Expression in sensorischen Ganglien, wird jedoch häufiger in der Niere und den dehnungsempfindlichen Urothelzellen der Blase exprimiert (Gevaert et al., 2007; Mochizuki et al., 2009). Bei heterologer Expression reagierten sowohl TRPV2 als auch TRPV4 nachweislich auf Veränderungen des osmotischen Drucks (Guler et al., 2002; Liedtke et al., 2000; Mochizuki et al., 2009; Strotmann et al., 2000). Die Analyse von TRPV4-defizienten Tieren deutet auf eine Rolle bei der Osmosenwahrnehmung hin, da Knockout-Tiere Defekte im Blutdruck, Wasserhaushalt und Blasenentleerung aufweisen (Gevaert et al., 2007; Liedtke und Friedman, 2003). Diese Tiere zeigen eine normale akute kutane Mechanosensation, zeigen jedoch Defizite in Modellen mechanischer und thermischer Hyperalgesie (Alessandri-Haber et al., 2006; Chen et al., 2007; Grant et al., 2007; Suzuki et al., 2003). Daher ist es unwahrscheinlich, dass TRPV4 als primärer Mechanotransducer in sensorischen Neuronen dient, es kann jedoch zu einer durch Verletzungen hervorgerufenen Schmerzüberempfindlichkeit beitragen.

 

Es wurde auch vorgeschlagen, dass TRPA1 als Detektor für mechanische Reize dient. Heterolog exprimiertes Säugetier-TRPA1 wird durch Membrankreatoren aktiviert (Hill und Schaefer, 2007) und das Wurmortholog reagiert empfindlich auf mechanischen Druck, der über eine Saugpipette ausgeübt wird (Kindt et al., 2007). TRPA1-defiziente Mäuse weisen jedoch nur schwache Defekte im mechanosensorischen Verhalten auf und die Ergebnisse sind inkonsistent. Zwei Studien berichteten über keine Veränderung der mechanischen Schwellenwerte bei Tieren mit TRPA1-Mangel (Bautista et al., 2006; Petrus et al., 2007), wohingegen eine dritte Studie über Defizite berichtete (Kwan et al., 2006). Eine neuere Studie zeigt, dass C und A? Mechanosensitive Fasern in TRPA1-Knockout-Tieren reagieren verändert auf mechanische Stimulation (einige verstärkt, andere verringert) (Kwan et al., 2009). Ob und wie sich diese unterschiedlichen physiologischen Effekte auf der Verhaltensebene manifestieren, ist unklar. Zusammengenommen scheint TRPA1 nicht als primärer Detektor für akute mechanische Reize zu fungieren, sondern moduliert möglicherweise die Erregbarkeit mechanosensitiver Afferenzen.

 

Kandidaten für Mechanotransducer: KCNK-Kanäle

 

Zusätzlich zur potenziellen Mechanotransducer-Rolle von KCNK2 und 4 (siehe oben) wurde KCNK18 wegen seines möglichen Beitrags zur Mechanosensorik diskutiert. Daher wird KCNK18 von Hydroxy-a-sanshool angegriffen, dem scharfen Inhaltsstoff in Szechuan-Pfefferkörnern, der ein Kribbeln und Betäubungsgefühl hervorruft, was auf eine Interaktion mit berührungsempfindlichen Neuronen schließen lässt (Bautista et al., 2008; Bryant und Mezine, 1999; Sugai et al., 2005). KCNK18 wird in einer Untergruppe mutmaßlich peptidischer C-Fasern und Mechanorezeptoren mit niedriger Schwelle (A?) exprimiert, wo es als Hauptregulator für die Dauer und Erregbarkeit des Aktionspotentials fungiert (Bautista et al., 2008; Dobler et al., 2007). Darüber hinaus depolarisiert Sanshool osmo- und mechanosensitive sensorische Neuronen mit großem Durchmesser sowie eine Untergruppe von Nozizeptoren (Bautista et al., 2008; Bhattacharya et al., 2008). Obwohl nicht bekannt ist, ob KCNK18 direkt auf mechanische Stimulation reagiert, könnte es ein entscheidender Regulator der Erregbarkeit von Neuronen sein, die an harmlosen oder schädlichen Berührungsempfindungen beteiligt sind.

 

Zusammenfassend ist die molekulare Grundlage der Mechanotransduktion bei Säugetieren noch lange nicht geklärt. Mechanische Überempfindlichkeit als Reaktion auf Gewebe- oder Nervenverletzungen stellt ein großes klinisches Problem dar und daher bleibt die Aufklärung der biologischen Grundlagen der Berührung unter normalen und pathophysiologischen Bedingungen eine der größten Herausforderungen in der somatosensorischen und Schmerzforschung.

 

Aktivierung des Nozizeptors: Chemisch

 

Chemo-Nozizeption ist der Prozess, durch den primäre afferente Neuronen Umweltreizstoffe und endogene Faktoren erkennen, die durch physiologischen Stress entstehen. Im Zusammenhang mit akuten Schmerzen lösen chemo-nozizeptive Mechanismen aversive Reaktionen auf eine Vielzahl von Umweltreizen aus. Auch hier spielen TRP-Kanäle eine herausragende Rolle, was vielleicht nicht überraschend ist, da sie als Rezeptoren für pflanzliche Reizstoffe fungieren, darunter Capsaicin (TRPV1), Menthol (TRPM8) sowie die scharfen Inhaltsstoffe in Senf- und Knoblauchpflanzen. Isothiocyanate und Thiosulfinate (TRPA1) (Bandell et al., 2004; Caterina et al., 1997; Jordt et al., 2004; McKemy et al., 2002; Peier et al., 2002a).

 

Im Hinblick auf Umweltreizstoffe hat sich TRPA1 als besonders interessantes Mitglied dieser Gruppe herausgestellt. Dies liegt daran, dass TRPA1 auf Verbindungen reagiert, die strukturell vielfältig, aber in ihrer Fähigkeit zur Bildung kovalenter Addukte mit Thiolgruppen einheitlich sind. Beispielsweise sind Allylisothiocyanat (aus Wasabi) oder Allicin (aus Knoblauch) membrandurchlässige Elektrophile, die TRPA1 aktivieren, indem sie Cysteinreste innerhalb der Amino-terminalen zytoplasmatischen Domäne des Kanals kovalent modifizieren (Hinman et al., 2006; Macpherson et al., 2007). Wie dies das Channel-Gating fördert, ist derzeit nicht bekannt. Dennoch lässt allein die Feststellung der Bedeutung der Thiolreaktivität in diesem Prozess darauf schließen, dass TRPA1 ein wichtiges physiologisches Ziel für eine breite und chemisch vielfältige Gruppe von Umweltgiften ist. Ein bemerkenswertes Beispiel ist Acrolein (2-Propenal), ein hochreaktives ?,?-ungesättigtes Aldehyd, das in Tränengas, Fahrzeugabgasen oder Rauch brennender Vegetation (z. B. Waldbrände und Zigaretten) vorkommt. Acrolein und andere flüchtige Reizstoffe (wie Hypochlorit, Wasserstoffperoxid, Formalin und Isocyanate) aktivieren sensorische Neuronen, die die Augen und Atemwege innervieren und Schmerzen und Entzündungen hervorrufen (Bautista et al., 2006; Bessac und Jordt, 2008; Caceres et al. , 2009). Diese Maßnahme kann besonders schlimme Folgen für Menschen haben, die an Asthma, chronischem Husten oder anderen Lungenerkrankungen leiden. Mäuse, denen TRPA1 fehlt, zeigen eine stark verringerte Empfindlichkeit gegenüber solchen Wirkstoffen, was die entscheidende Natur dieses Kanals als sensorischer Detektor für reaktive Umweltreizstoffe unterstreicht (Caceres et al., 2009). Zusätzlich zu diesen Umweltgiften wird TRPA1 von einigen Vollnarkosemitteln (z. B. Isofluoran) oder Stoffwechselnebenprodukten von Chemotherapeutika (z. B. Cyclophosphamid) angegriffen, was wahrscheinlich einigen der nachteiligen Nebenwirkungen dieser Medikamente zugrunde liegt, darunter akute Schmerzen und starke Neuroinflammationen (Bautista et al., 2006; Matta et al., 2008).

 

Schließlich werden chemische Reizstoffe und andere proalgetische Wirkstoffe auch endogen als Reaktion auf Gewebeschäden oder physiologischen Stress, einschließlich oxidativen Stress, produziert. Solche Faktoren können allein oder in Kombination dazu führen, dass Nozizeptoren gegenüber thermischen und/oder mechanischen Reizen sensibilisiert werden und dadurch die Schmerzschwelle gesenkt wird. Das Ergebnis dieser Aktion ist die Verbesserung der Abwehr- und Schutzreflexe nach einer Verletzung. Daher stellt die Chemo-Nozizeption eine wichtige Schnittstelle zwischen akuten und anhaltenden Schmerzen dar, insbesondere im Zusammenhang mit Verletzungen und Entzündungen des peripheren Gewebes, wie weiter unten ausführlicher erläutert wird.

 

Akuter Schmerz: Weiterleitung des Schmerzsignals

 

Sobald thermische und mechanische Signale vom primären afferenten Terminal übertragen werden, aktiviert das Rezeptorpotential eine Vielzahl spannungsgesteuerter Ionenkanäle. Spannungsgesteuerte Natrium- und Kaliumkanäle sind entscheidend für die Erzeugung von Aktionspotentialen, die Nozizeptorsignale an Synapsen im Hinterhorn weiterleiten. Spannungsgesteuerte Kalziumkanäle spielen eine Schlüsselrolle bei der Freisetzung von Neurotransmittern aus zentralen oder peripheren Nozizeptorterminals, um Schmerzen bzw. neurogene Entzündungen zu erzeugen. Wir beschränken unsere Diskussion auf Mitglieder der Natrium- und Kalziumkanalfamilien, die als Ziele derzeit verwendeter Analgetika dienen oder bei denen die menschliche Genetik eine Rolle bei der Schmerzübertragung nahelegt. In einer aktuellen Übersicht wurde der wichtige Beitrag der KCNQ-Kaliumkanäle erörtert, einschließlich des therapeutischen Nutzens einer erhöhten K+-Kanalaktivität für die Behandlung anhaltender Schmerzen (Brown und Passmore, 2009).

 

Spannungsgesteuerte Natriumkanäle

 

In somatosensorischen Neuronen wird eine Vielzahl von Natriumkanälen exprimiert, darunter die Tetrodotoxin (TTX)-empfindlichen Kanäle Nav1.1, 1.6 und 1.7 sowie die TTX-unempfindlichen Kanäle Nav1.8 und 1.9. In den letzten Jahren hat der Beitrag von Nav1.7 große Aufmerksamkeit erhalten, da eine veränderte Aktivität dieses Kanals zu einer Vielzahl menschlicher Schmerzstörungen führt (Cox et al., 2006; Dib-Hajj et al., 2008). Patienten mit Funktionsverlustmutationen in diesem Gen sind nicht in der Lage, schädliche Reize zu erkennen und erleiden dadurch Verletzungen aufgrund fehlender Schutzreflexe. Im Gegensatz dazu führt eine Reihe von Gain-of-Function-Mutationen in Nav1.7 zu einer Übererregbarkeit des Kanals und ist mit zwei unterschiedlichen Schmerzstörungen beim Menschen verbunden, der Erythromelalgie und der paroxysmalen extremen Schmerzstörung, die beide starke Brennen verursachen (Estacion). et al., 2008; Fertleman et al., 2006; Yang et al., 2004). Tierstudien haben gezeigt, dass Nav1.7 in einer Vielzahl von entzündlichen Schmerzmodellen stark hochreguliert ist. Tatsächlich bestätigt die Analyse von Mäusen, denen Nav1.7 in C-Nozizeptoren fehlt, eine Schlüsselrolle dieses Kanals bei mechanischer und thermischer Überempfindlichkeit nach Entzündungen und bei akuten Reaktionen auf schädliche mechanische Reize (Nassar et al., 2004). Etwas überraschend ist, dass durch Nervenverletzungen verursachte Schmerzen unverändert bleiben, was darauf hindeutet, dass bestimmte Natriumkanal-Subtypen oder eine andere Population von Nav1.7-exprimierenden Afferenzen zu neuropathischen Schmerzen beitragen (Nassar et al., 2005).

 

Der Nav1.8-Natriumkanal wird auch von den meisten C-Nozizeptoren stark exprimiert. Wie bei Nav1.7-Knockout-Tieren weisen Tiere ohne Nav1.8 leichte Defizite in der Empfindlichkeit gegenüber harmloser oder schädlicher Hitze oder harmlosem Druck auf; Allerdings zeigen sie abgeschwächte Reaktionen auf schädliche mechanische Reize (Akopian et al., 1999). Nav1.8 wird auch für die Übertragung von Kältereizen benötigt, da Mäuse, denen dieser Kanal fehlt, über einen weiten Temperaturbereich unempfindlich gegenüber Kälte sind (Zimmermann et al., 2007). Dies liegt daran, dass Nav1.8 unter den spannungsempfindlichen Natriumkanälen einzigartig ist, da es bei niedrigen Temperaturen nicht inaktiviert wird, was es unter kalten Bedingungen zum vorherrschenden Aktionspotentialgenerator macht.

 

Interessanterweise zeigen transgene Mäuse, denen die Nav1.8-exprimierende Untergruppe sensorischer Neuronen fehlt, die durch gezielte Expression von Diphtherietoxin A gelöscht wurden (Abrahamsen et al., 2008), abgeschwächte Reaktionen sowohl auf mechanische Reize mit niedriger als auch hoher Schwelle und auf Kälte. Darüber hinaus wird die mechanische und thermische Überempfindlichkeit in entzündlichen Schmerzmodellen stark abgeschwächt. Die unterschiedlichen Phänotypen von Mäusen ohne Nav1.8-Kanäle gegenüber der Deletion der Nav1.8-exprimierenden Neuronen spiegeln vermutlich den Beitrag mehrerer spannungsgesteuerter Natriumkanal-Subtypen zur Übertragung von Schmerzbotschaften wider.

 

Spannungsgesteuerte Natriumkanäle sind Ziele von Lokalanästhetika, was das Potenzial für die Entwicklung subtypspezifischer Analgetika unterstreicht. Nav1.7 ist ein besonders interessantes Ziel für die Behandlung entzündlicher Schmerzsyndrome, unter anderem weil humangenetische Studien darauf hindeuten, dass Nav1.7-Inhibitoren Schmerzen lindern sollten, ohne andere wesentliche physiologische Prozesse zu verändern (siehe oben). Eine weitere mögliche Anwendung von Natriumkanalblockern könnte die Behandlung extremer Überempfindlichkeit gegen Kälte sein, eine besonders störende Nebenwirkung platinbasierter Chemotherapeutika wie Oxaliplatin (Attal et al., 2009). Nav1.8- (oder TRPM8-)Antagonisten können diese oder andere Formen der Kälteallodynie lindern. Schließlich könnte der große Nutzen der Antidepressiva Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer für die Behandlung neuropathischer Schmerzen tatsächlich auf ihrer Fähigkeit beruhen, spannungsgesteuerte Natriumkanäle zu blockieren (Dick et al., 2007).

 

Voltage-Gated Calcium-Kanäle

 

In Nozizeptoren werden verschiedene spannungsgesteuerte Kalziumkanäle exprimiert. N-, P/Q- und T-Typ-Kalziumkanäle haben die meiste Aufmerksamkeit erhalten. P/Q-Typ-Kanäle werden an synaptischen Enden in den Schichten II–IV des Hinterhorns exprimiert. Ihre genaue Rolle bei der Nozizeption ist nicht vollständig geklärt. Allerdings wurden Mutationen in diesen Kanälen mit familiärer hemiplegischer Migräne in Verbindung gebracht (de Vries et al., 2009). N- und T-Typ-Kalziumkanäle werden auch von C-Fasern exprimiert und unter pathophysiologischen Zuständen hochreguliert, wie in Modellen diabetischer Neuropathie oder nach anderen Formen von Nervenverletzungen. Tiere, denen Cav2.2 oder 3.2 fehlt, zeigen eine verminderte Sensibilisierung gegenüber mechanischen oder thermischen Reizen nach einer Entzündung bzw. Nervenverletzung (Cao, 2006; Swayne und Bourinet, 2008; Zamponi et al., 2009; Messinger et al., 2009). Darüber hinaus wird β-Conotoxin GVIA, das N-Typ-Kanäle blockiert, intrathekal verabreicht (als Ziconotid), um hartnäckige Krebsschmerzen zu lindern (Rauck et al., 2009).

 

Alle Calciumkanäle sind heteromere Proteine, die aus ?1 porenbildenden Untereinheiten und den modulierenden Untereinheiten ?2?, ?2? bestehen. oder ?2?. Die 2? Die Untereinheit reguliert die Stromdichte und die Kinetik der Aktivierung und Inaktivierung. Bei C-Nozizeptoren sind die ?2? Die Untereinheit ist nach einer Nervenverletzung dramatisch hochreguliert und spielt eine Schlüsselrolle bei verletzungsbedingter Überempfindlichkeit und Allodynie (Luo et al., 2001). Tatsächlich ist diese Untereinheit das Ziel der Antikonvulsiva der Gabapentinoide-Klasse, die heute häufig zur Behandlung neuropathischer Schmerzen eingesetzt werden (Davies et al., 2007).

 

Anhaltender Schmerz: Periphere Mechanismen

 

Anhaltende Schmerzen im Zusammenhang mit Verletzungen oder Krankheiten (wie Diabetes, Arthritis oder Tumorwachstum) können auf Veränderungen der Eigenschaften peripherer Nerven zurückzuführen sein. Dies kann als Folge einer Schädigung von Nervenfasern auftreten und zu einer erhöhten Spontanfeuerung oder Veränderungen ihrer Leitungs- oder Neurotransmittereigenschaften führen. Tatsächlich spiegelt der Nutzen topischer und sogar systemischer Lokalanästhetika für die Behandlung verschiedener neuropathischer Schmerzzustände (z. B. postzosterischer Neuralgie) wahrscheinlich ihre Wirkung auf Natriumkanäle wider, die sich in verletzten Nervenfasern ansammeln.

 

Das chemische Milieu der Entzündung

 

Periphere Sensibilisierung resultiert häufiger aus entzündungsassoziierten Veränderungen in der chemischen Umgebung der Nervenfaser (McMahon et al., 2008). Daher wird eine Gewebeschädigung oft von der Akkumulation endogener Faktoren begleitet, die von aktivierten Nozizeptoren oder nicht neuralen Zellen freigesetzt werden, die sich innerhalb des verletzten Bereichs befinden oder in diesen eindringen (einschließlich Mastzellen, Basophile, Blutplättchen, Makrophagen, Neutrophile, Endothelzellen, Keratinozyten usw.). Fibroblasten). Gemeinsam. Diese Faktoren, die als „Entzündungssuppe“ bezeichnet werden, stellen eine breite Palette von Signalmolekülen dar, darunter Neurotransmitter, Peptide (Substanz P, CGRP, Bradykinin), Eicosinoide und verwandte Lipide (Prostaglandine, Thromboxane, Leukotriene, Endocannabinoide), Neurotrophine, Zytokine und Chemokine sowie extrazelluläre Proteasen und Protonen. Bemerkenswerterweise exprimieren Nozizeptoren einen oder mehrere Zelloberflächenrezeptoren, die in der Lage sind, jeden dieser proinflammatorischen oder proalgetischen Wirkstoffe zu erkennen und darauf zu reagieren (Abbildung 4). Solche Wechselwirkungen erhöhen die Erregbarkeit der Nervenfaser, wodurch ihre Empfindlichkeit gegenüber Temperatur oder Berührung erhöht wird.

 

Abbildung 4 Periphere Entzündungsmediatoren

 

Zweifellos ist der gebräuchlichste Ansatz zur Verringerung von Entzündungsschmerz die Hemmung der Synthese oder Anhäufung von Bestandteilen der entzündlichen Suppe. Dies wird am besten durch nicht-steroidale entzündungshemmende Arzneimittel, wie Aspirin oder Ibuprofen, die entzündliche Schmerzen und Hyperalgesie durch Hemmung von Cyclooxygenasen (Cox-1 und Cox-2), die an der Prostaglandinsynthese beteiligt sind, reduzieren. Ein zweiter Ansatz besteht darin, die Wirkung von Entzündungsmitteln am Nozizeptor zu blockieren. Hier heben wir Beispiele hervor, die neue Einblicke in zelluläre Mechanismen der peripheren Sensibilisierung geben oder die Grundlage neuer therapeutischer Strategien zur Behandlung von Entzündungsschmerz bilden.

 

NGF ist vielleicht am besten für seine Rolle als neurotropher Faktor bekannt, der für das Überleben und die Entwicklung sensorischer Neuronen während der Embryogenese erforderlich ist. Bei Erwachsenen wird NGF jedoch auch bei Gewebeverletzungen produziert und stellt einen wichtigen Bestandteil der Entzündungssuppe dar (Ritner et al., 2009). Unter seinen vielen zellulären Zielen wirkt NGF direkt auf peptidische C-Faser-Nozizeptoren, die die hochaffine NGF-Rezeptor-Tyrosinkinase TrkA sowie den niedrigaffinen Neurotrophinrezeptor p75 exprimieren (Chao, 2003; Snider und McMahon, 1998). NGF erzeugt durch zwei zeitlich unterschiedliche Mechanismen eine ausgeprägte Überempfindlichkeit gegenüber Hitze und mechanischen Reizen. Zunächst aktiviert eine NGF-TrkA-Wechselwirkung nachgeschaltete Signalwege, einschließlich Phospholipase C (PLC), Mitogen-aktivierte Proteinkinase (MAPK) und Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K). Dies führt zu einer funktionellen Potenzierung der Zielproteine ​​am peripheren Nozizeptorterminal, insbesondere von TRPV1, was zu einer schnellen Veränderung der zellulären und verhaltensbedingten Hitzeempfindlichkeit führt (Chuang et al., 2001). Zusätzlich zu diesen schnellen Wirkungen wird NGF auch retrograd zum Kern des Nozizeptors transportiert, wo es die erhöhte Expression pro-nozizeptiver Proteine ​​fördert, darunter Substanz P, TRPV1 und die spannungsgesteuerte Natriumkanal-Untereinheit Nav1.8 (Chao, 2003; Ji et al., 2002). Zusammengenommen erhöhen diese Veränderungen der Genexpression die Erregbarkeit des Nozizeptors und verstärken die neurogene Entzündungsreaktion.

 

Zusätzlich zu Neurotrophinen fördert eine Verletzung die Freisetzung zahlreicher Zytokine, darunter vor allem Interleukin 1? (IL-1?) und IL-6 sowie Tumornekrosefaktor? (TNF-?) (Ritner et al., 2009). Obwohl es Hinweise gibt, die eine direkte Wirkung dieser Zytokine auf Nozizeptoren belegen, resultiert ihr primärer Beitrag zur Schmerzüberempfindlichkeit aus der Potenzierung der Entzündungsreaktion und der erhöhten Produktion proalgetischer Wirkstoffe (wie Prostaglandine, NGF, Bradykinin und extrazelluläre Protonen).

 

Unabhängig von ihren pro-nozizeptiven Mechanismen ist die Störung der Neurotrophin- oder Zytokinsignalisierung zu einer wichtigen Strategie zur Kontrolle entzündlicher Erkrankungen oder daraus resultierender Schmerzen geworden. Der Hauptansatz beinhaltet das Blockieren von NGF oder TNF-? Wirkung mit einem neutralisierenden Antikörper. Im Fall von TNF- & agr; war dies bei der Behandlung zahlreicher Autoimmunerkrankungen, einschließlich rheumatoider Arthritis, bemerkenswert wirksam, was zu einer dramatischen Verringerung sowohl der Gewebezerstörung als auch der damit einhergehenden Hyperalgesie führte (Atzeni et al., 2005). Da die Hauptwirkungen von NGF auf den adulten Nozizeptor bei Entzündungen auftreten, besteht der Vorteil dieses Ansatzes darin, dass die Hyperalgesie abnimmt, ohne die normale Schmerzwahrnehmung zu beeinträchtigen. Tatsächlich befinden sich Anti-NGF-Antikörper derzeit in klinischen Studien zur Behandlung von entzündlichen Schmerzsyndromen (Hefti et al., 2006).

 

Ziele der Entzündungssuppe

 

TRPV1. Bei Entzündungen oder nach Injektion bestimmter Bestandteile der Entzündungssuppe (wie Bradykinin oder NGF) kann sich eine starke Überempfindlichkeit gegen Hitze entwickeln. Das Fehlen einer solchen Sensibilisierung bei Mäusen mit TRPV1-Mangel liefert genetische Unterstützung für die Idee, dass TRPV1 eine Schlüsselkomponente des Mechanismus ist, durch den Entzündungen thermische Hyperalgesie hervorrufen (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000). Tatsächlich haben In-vitro-Studien gezeigt, dass TRPV1 als polymodaler Signalintegrator fungiert, dessen thermische Empfindlichkeit durch Komponenten der Entzündungssuppe stark moduliert werden kann (Tominaga et al., 1998). Einige dieser Entzündungserreger (z. B. extrazelluläre Protonen und Lipide) fungieren als direkt positive allosterische Modulatoren des Kanals, während andere (Bradykinin, ATP und NGF) an ihre eigenen Rezeptoren auf primären Afferenzen binden und TRPV1 durch Aktivierung nachgeschalteter intrazellulärer Zellen modulieren Signalwege. In beiden Fällen führen diese Wechselwirkungen zu einer deutlichen Senkung der thermischen Aktivierungsschwelle des Kanals sowie zu einem Anstieg des Ausmaßes der Reaktionen bei Temperaturen oberhalb der Schwelle – den biophysikalischen Äquivalenten von Allodynie bzw. Hyperalgesie.

 

Allerdings gibt es weiterhin Kontroversen darüber, welche intrazellulären Signalmechanismen am meisten für die TRPV1-Modulation verantwortlich sind (Lumpkin und Caterina, 2007). Viele TRP-Kanäle von Säugetieren erinnern an die TRP-Kanäle der Vorfahren im Fliegenauge und werden durch die Phospholipase C-vermittelte Spaltung von Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat (PIP2) in der Plasmamembran aktiviert oder positiv moduliert. Natürlich hat dieser Vorgang viele nachgelagerte Konsequenzen, darunter eine Abnahme des Membran-PIP2, einen Anstieg des Diacylglycerinspiegels und seiner Metaboliten, einen Anstieg des zytoplasmatischen Kalziums sowie die daraus resultierende Aktivierung von Proteinkinasen. Im Fall von TRPV1 waren die meisten, wenn nicht alle, dieser Signalwege am Sensibilisierungsprozess beteiligt, und es bleibt abzuwarten, welche für die verhaltensbedingte thermische Überempfindlichkeit am relevantesten sind. Dennoch besteht weitgehende Übereinstimmung darüber, dass die TRPV1-Modulation für die durch Gewebeverletzungen hervorgerufene Schmerzüberempfindlichkeit relevant ist, insbesondere im Zusammenhang mit Entzündungen. Dazu gehören Erkrankungen wie Sonnenbrand, Infektionen, Rheuma oder Arthrose sowie entzündliche Darmerkrankungen. Ein weiteres interessantes Beispiel sind Schmerzen durch Knochenkrebs (Honore et al., 2009), bei dem Tumorwachstum und Knochenzerstörung mit einer extrem starken Gewebeazidose sowie der Produktion von Zytokinen, Neurotrophinen und Prostaglandinen einhergehen.

 

TRPA1. Wie oben beschrieben, wird TRPA1 durch Verbindungen aktiviert, die kovalente Addukte mit Cysteinresten bilden. Dazu gehören neben Umweltgiften auch endogene Thiol-reaktive Elektrophile, die bei Gewebeverletzungen und Entzündungen oder als Folge von oxidativem oder nitrativem Stress entstehen. Die wichtigsten dieser Wirkstoffe sind 4-Hydroxy-2-nonenal und 15-Desoxy-?12,14-prostaglandin J2, die beide ?,? ungesättigte Aldehyde, die durch Peroxidation oder spontane Dehydratisierung von Lipid-Sekundärbotenstoffen entstehen (Andersson et al., 2008; Cruz-Orengo et al., 2008; Materazzi et al., 2008; Trevisani et al., 2007). Zu den weiteren endogenen TRPA1-Agonisten gehören Nitroölsäure, Wasserstoffperoxid und Schwefelwasserstoff. Zusätzlich zu diesen direkt wirkenden Wirkstoffen wird TRPA1 auch indirekt durch proalgetische Wirkstoffe wie Bradykinin moduliert, die über PLC-gekoppelte Rezeptoren wirken. Tatsächlich zeigen TRPA1-defiziente Mäuse drastisch reduzierte Zell- und Verhaltensreaktionen auf alle diese Wirkstoffe sowie eine Verringerung der durch Gewebeverletzungen hervorgerufenen thermischen und mechanischen Überempfindlichkeit (Bautista et al., 2006; Kwan et al., 2006). Da TRPA1 schließlich eine Schlüsselrolle bei neurogenen und anderen Entzündungsreaktionen sowohl auf endogene Wirkstoffe als auch auf flüchtige Umweltgifte spielt, ist sein Beitrag zu Atemwegsentzündungen, wie sie beispielsweise bei Asthma auftreten, von besonderem Interesse. Tatsächlich reduziert die genetische oder pharmakologische Blockade von TRPA1 die Entzündung der Atemwege in einem Nagetiermodell für allergenbedingtes Asthma (Caceres et al., 2009).

 

ASICs. Wie oben erwähnt, gehören ASIC-Kanäle zur DEG/ENaC-Familie, die durch Ansäuerung aktiviert werden und somit einen weiteren wichtigen Ort für die Wirkung extrazellulärer Protonen darstellen, die als Folge von Gewebeverletzungen oder metabolischem Stress entstehen. ASIC-Subtypen können eine Vielzahl homomerer oder heteromerer Kanäle bilden, die jeweils eine unterschiedliche pH-Empfindlichkeit und ein eigenes Expressionsprofil aufweisen. Kanäle, die den ASIC3-Subtyp enthalten, werden spezifisch von Nozizeptoren exprimiert und sind besonders gut in Fasern vertreten, die Skelett- und Herzmuskeln innervieren. In diesen Geweben führt der anaerobe Stoffwechsel zur Ansammlung von Milchsäure und Protonen, die Nozizeptoren aktivieren, um Muskel-Skelett- oder Herzschmerzen zu erzeugen (Immke und McCleskey, 2001). Interessanterweise öffnen sich ASIC3-haltige Kanäle als Reaktion auf den leichten Abfall des pH-Werts (z. B. 7.4 auf 7.0), der bei kardialer Ischämie auftritt (Yagi et al., 2006). Milchsäure verstärkt auch das durch Protonen hervorgerufene Gating durch einen Mechanismus, der eine Kalzium-Chelatbildung beinhaltet, erheblich (Immke und McCleskey, 2003). Somit erkennen und integrieren ASIC3-haltige Kanäle Signale, die speziell mit Muskelischämie verbunden sind, und unterscheiden sich auf diese Weise funktionell von anderen Säuresensoren auf der primären Afferenz, wie z. B. TRPV1 oder anderen ASIC-Kanal-Subtypen.

 

Anhaltender Schmerz: Zentrale Mechanismen

 

Unter zentraler Sensibilisierung versteht man den Prozess, durch den im Zentralnervensystem ein Zustand der Übererregbarkeit entsteht, der zu einer verstärkten Verarbeitung nozizeptiver (Schmerz-)Nachrichten führt (Woolf, 1983). Obwohl zahlreiche Mechanismen an der zentralen Sensibilisierung beteiligt sind, konzentrieren wir uns hier auf drei: Veränderung der glutamatergen Neurotransmission/NMDA-Rezeptor-vermittelte Überempfindlichkeit, Verlust der tonischen Hemmkontrolle (Enthemmung) und gliale-neuronale Wechselwirkungen (Abbildung 5).

 

Abbildung 5 Zentrale Sensibilisierung des Rückenmarks

 

Glutamat / NMDA-Rezeptor-vermittelte Sensibilisierung

 

Akuter Schmerz wird durch die Freisetzung von Glutamat aus den zentralen Enden der Nozizeptoren signalisiert, wodurch erregende postsynaptische Ströme (EPSCs) in Neuronen des Hinterhorns zweiter Ordnung erzeugt werden. Dies geschieht hauptsächlich durch die Aktivierung postsynaptischer AMPA- und Kainat-Subtypen ionotroper Glutamatrezeptoren. Die Summierung von EPSCs unterhalb der Schwelle im postsynaptischen Neuron führt schließlich zum Auslösen des Aktionspotentials und zur Übertragung der Schmerzbotschaft an Neuronen höherer Ordnung. Unter diesen Bedingungen ist der NMDA-Subtyp des Glutamatkanals stumm, aber im Falle einer Verletzung führt die erhöhte Freisetzung von Neurotransmittern aus Nozizeptoren zu einer ausreichenden Depolarisierung postsynaptischer Neuronen, um ruhende NMDA-Rezeptoren zu aktivieren. Der daraus resultierende Anstieg des Kalziumeinstroms kann die synaptischen Verbindungen zwischen Nozizeptoren und Schmerzübertragungsneuronen im Hinterhorn stärken, was wiederum die Reaktionen auf schädliche Reize verschlimmert (d. h. Hyperalgesie erzeugt).

 

In vielerlei Hinsicht sind diese Prozesse mit denen vergleichbar, die mit den plastischen Veränderungen im Zusammenhang mit der Hippocampus-Langzeitpotenzierung (LTP) einhergehen (für eine Übersicht über LTP im Schmerzweg siehe Drdla und Sandkuhler, 2008). Tatsächlich reduzieren Medikamente, die die LTP der Wirbelsäule blockieren, die durch Gewebeverletzungen verursachte Hyperalgesie. Wie im Fall der Hippocampus-LTP hängt die zentrale Sensibilisierung des Rückenmarks von NMDA-vermittelten Erhöhungen des zytosolischen Ca2+ im postsynaptischen Neuron ab. Die gleichzeitige Aktivierung von metabotropen Glutamat- und Substanz-P-Rezeptoren am postsynaptischen Neuron kann ebenfalls zur Sensibilisierung beitragen, indem sie das zytosolische Kalzium erhöht. Die nachgeschaltete Aktivierung einer Vielzahl von Signalwegen und Second-Messenger-Systemen, insbesondere Kinasen (wie MAPK, PKA, PKC, PI3K, Src), erhöht die Erregbarkeit dieser Neuronen weiter, teilweise durch Modulation der NMDA-Rezeptorfunktion (Latremoliere und Woolf, 2009). . Veranschaulichend für dieses Modell ist der Nachweis, dass spinale Injektionen eines Peptidfragments von Src aus neun Aminosäuren nicht nur eine NMDA-Rezeptor-Src-Wechselwirkung stören, sondern auch die durch periphere Verletzungen hervorgerufene Überempfindlichkeit deutlich verringern, ohne den akuten Schmerz zu verändern. Src-Nullmutantenmäuse zeigen nach einer Nervenverletzung auch eine verringerte mechanische Allodynie (Liu et al., 2008).

 

Zusätzlich zur Verstärkung der Reize von der Verletzungsstelle (primäre Hyperalgesie) trägt die zentrale Sensibilisierung dazu bei, dass eine harmlose Stimulation von Bereichen rund um die Verletzungsstelle Schmerzen hervorrufen kann. Diese sekundäre Hyperalgesie beinhaltet heterosynaptische Erleichterung, wobei Eingaben von A? Afferenzen, die normalerweise auf leichte Berührung reagieren, greifen nun in die Schmerzübertragungskreise ein, was zu einer tiefgreifenden mechanischen Allodynie führt. Die Tatsache, dass die Kompressionsblockade peripherer Nervenfasern gleichzeitig die Leitung in A? unterbricht Afferenzen und die Beseitigung sekundärer Hyperalgesie weisen darauf hin, dass diese abnormalen Schaltkreise sowohl im klinischen Umfeld als auch in Tiermodellen etabliert sind (Campbell et al., 1988).

 

Verlust der GABAergen und glycinergen Kontrollen: Enthemmung

 

GABAerge oder glycinerge hemmende Interneurone sind im oberflächlichen Hinterhorn dicht verteilt und bilden die Grundlage der seit langem bestehenden Gate-Control-Theorie des Schmerzes, die postuliert, dass ein Funktionsverlust dieser hemmenden Interneurone (Enthemmung) zu verstärkten Schmerzen führen würde (Melzack und Wall, 1965). Tatsächlich führt die spinale Verabreichung von GABA- (Bicucullin) oder Glycin- (Strychnin)-Rezeptorantagonisten (Malan et al., 2002; Sivilotti und Woolf, 1994; Yaksh, 1989) bei Nagetieren zu einer Verhaltensüberempfindlichkeit, die der nach peripheren Verletzungen beobachteten ähnelt. In Übereinstimmung mit diesen Beobachtungen führt eine periphere Verletzung zu einer Abnahme der inhibitorischen postsynaptischen Ströme in oberflächlichen Neuronen des Hinterhorns. Obwohl Moore et al. (2002) schlugen vor, dass die Enthemmung auf den durch periphere Nervenverletzungen verursachten Tod von GABAergen Interneuronen zurückzuführen sei. Diese Behauptung wurde bestritten (Polgar et al., 2005). Unabhängig von der Ätiologie verstärkt die daraus resultierende verminderte tonische Hemmung die Depolarisation und Erregung von Projektionsneuronen. Was die NMDA-vermittelte zentrale Sensibilisierung betrifft, so steigert die Enthemmung die Ausschüttung des Rückenmarks als Reaktion auf schmerzhafte und nicht schmerzhafte Stimulation und trägt so zur mechanischen Allodynie bei (Keller et al., 2007; Torsney und MacDermott, 2006).

 

Folgt man einem früheren Bericht, dass die Deletion des für PKC? bei der Maus zu einem deutlichen Rückgang der durch Nervenverletzungen hervorgerufenen mechanischen Überempfindlichkeit führt (Malmberg et al., 1997), neuere Studien befassen sich mit der Beteiligung dieser Neuronen am enthemmenden Prozess. So werden nach der Blockade der glycinergen Hemmung mit Strychnin durch harmloses Bürsten der Hinterpfote PKC?-positive Interneurone in Lamina II (Miraucourt et al., 2007) sowie Projektionsneuronen in Lamina I aktiviert. Da PKC?-positive Neuronen in der Da sich das Rückenmark nur im innersten Teil der Lamina II befindet (Abbildung 1), folgt daraus, dass diese Neuronen für die Ausprägung von durch Nervenverletzungen hervorgerufenen anhaltenden Schmerzen wesentlich sind und dass enthemmende Mechanismen zu ihrer Hyperaktivierung führen.

 

Andere Studien deuten darauf hin, dass Veränderungen im Projektionsneuron selbst zum enthemmenden Prozess beitragen. Beispielsweise wird durch eine periphere Nervenverletzung der K+-Cl--Cotransporter KCC2 stark herunterreguliert, der für die Aufrechterhaltung normaler K+- und Cl--Gradienten über die Plasmamembran hinweg unerlässlich ist (Coull et al., 2003). Das Herunterregulieren von KCC2, das in Lamina-I-Projektionsneuronen exprimiert wird, führt zu einer Verschiebung des Cl-Gradienten, sodass die Aktivierung von GABA-A-Rezeptoren die Lamina-I-Projektionsneuronen depolarisiert, anstatt sie zu hyperpolarisieren. Dies würde wiederum die Erregbarkeit steigern und die Schmerzübertragung steigern. Tatsächlich führt eine pharmakologische Blockade oder siRNA-vermittelte Herunterregulierung von KCC2 bei Ratten zu mechanischer Allodynie. Nichtsdestotrotz schlagen Zeilhofer und Kollegen vor, dass auch nach einer Verletzung ein ausreichender Hemmtonus bestehen bleibt, so dass eine Verstärkung der spinalen GABAergen Neurotransmission ein wertvoller Ansatz zur Reduzierung der durch periphere Nervenverletzungen verursachten Schmerzüberempfindlichkeit sein könnte (Knabl et al., 2008). Tatsächlich deuten Studien an Mäusen darauf hin, dass Medikamente, die speziell auf GABAA-Komplexe mit ?2- und/oder ?3-Untereinheiten abzielen, entzündliche und neuropathische Schmerzen reduzieren, ohne sedativ-hypnotische Nebenwirkungen hervorzurufen, die typischerweise mit Benzodiazepinen verbunden sind, die die Aktivität von ?1-haltigen Kanälen steigern.

 

Eine Enthemmung kann auch durch Modulation der glycinergen Signalübertragung erfolgen. In diesem Fall beinhaltet der Mechanismus eine Wirkung von Prostaglandinen auf das Rückenmark (Harvey et al., 2004). Insbesondere induziert eine Gewebeverletzung die Freisetzung des Prostaglandins PGE2 aus der Wirbelsäule, das auf EP2-Rezeptoren wirkt, die von erregenden Interneuronen und Projektionsneuronen im oberflächlichen Hinterhorn exprimiert werden. Die daraus resultierende Stimulation des cAMP-PKA-Signalwegs phosphoryliert GlyRa3-Glycinrezeptor-Untereinheiten, wodurch die Neuronen nicht mehr auf die hemmende Wirkung von Glycin reagieren. Dementsprechend weisen Mäuse, denen das GlyRa3-Gen fehlt, in Modellen von Gewebeverletzungen eine geringere Hitze- und mechanische Überempfindlichkeit auf.

 

Glia-neuronale Interaktionen

 

Schließlich tragen auch Gliazellen, insbesondere Mikroglia und Astrozyten, zum zentralen Sensibilisierungsprozess bei, der im Rahmen einer Verletzung stattfindet. Unter normalen Bedingungen fungieren Mikroglia als residente Makrophagen des Zentralnervensystems. Sie sind gleichmäßig in der grauen Substanz des Rückenmarks verteilt und fungieren vermutlich als Wächter von Verletzungen oder Infektionen. Innerhalb weniger Stunden nach der Verletzung peripherer Nerven sammeln sich jedoch Mikroglia im oberflächlichen Hinterhorn innerhalb der Endzone verletzter peripherer Nervenfasern an. Mikroglia umgeben auch die Zellkörper der Motoneuronen des Vorderhorns, deren periphere Axone gleichzeitig geschädigt werden. Die aktivierten Mikroglia setzen eine Vielzahl von Signalmolekülen frei, darunter Zytokine (wie TNF-?, Interleukin-1? und 6), die die neuronale zentrale Sensibilisierung und durch Nervenverletzungen verursachte anhaltende Schmerzen verstärken (DeLeo et al., 2007). Tatsächlich kann die Injektion aktivierter Gehirnmikroglia in die Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit auf der Ebene des Rückenmarks die nach einer Nervenverletzung beobachteten Verhaltensänderungen reproduzieren (Coull et al., 2005). Somit scheint es, dass die Mikroglia-Aktivierung ausreicht, um den anhaltenden Schmerzzustand auszulösen (Tsuda et al., 2003).

 

Da Mikroglia nach einer Verletzung des Nervs, aber nicht nach einer entzündlichen Gewebeverletzung aktiviert werden, folgt daraus, dass die Aktivierung der afferenten Faser, die bei beiden Verletzungsbedingungen auftritt, nicht der entscheidende Auslöser für die Aktivierung der Mikroglia ist. Vielmehr muss eine physische Schädigung der peripheren Afferenz die Freisetzung spezifischer Signale induzieren, die von Mikroglia erkannt werden. Das wichtigste davon ist ATP, das auf mikrogliale purinerge Rezeptoren vom P2-Typ abzielt. Von besonderem Interesse sind die Rezeptorsubtypen P2X4 (Tsuda et al., 2003), P2X7 (Chessell et al., 2005) und P2Y12 (Haynes et al., 2006; Kobayashi et al., 2008). Tatsächlich wurde ATP zur Aktivierung von Gehirnmikroglia in den oben erwähnten Rückenmarkstransplantationsstudien verwendet (Tsuda et al., 2003). Darüber hinaus verhindert eine genetische oder pharmakologische Blockade der purinergen Rezeptorfunktion (Chessell et al., 2005; Tozaki-Saitoh et al., 2008; Ulmann et al., 2008) eine durch Nervenverletzungen verursachte mechanische Allodynie oder kehrt sie um (Honore et al., 2006). ; Kobayashi et al., 2008; Tozaki-Saitoh et al., 2008; Tsuda et al., 2003).

 

Coull und Kollegen schlugen ein Modell vor, bei dem die ATP/P2X4-vermittelte Aktivierung von Mikroglia einen Enthemmungsmechanismus auslöst (Coull et al., 2005). Insbesondere zeigten sie, dass die durch ATP hervorgerufene Aktivierung von P2X4-Rezeptoren die Freisetzung des aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktors (BDNF) aus Mikroglia induziert. Der BDNF wiederum wirkt auf TrkB-Rezeptoren auf Lamina-I-Projektionsneuronen, um eine Änderung im Cl-Gradienten zu erzeugen, die, wie oben beschrieben, die Wirkung von GABA von Hyperpolarisation zu Depolarisation verschieben würde. Ob der BDNF-induzierte Effekt die KCC2-Expression beinhaltet, wie sie nach einer Nervenverletzung auftritt, ist nicht bekannt. Unabhängig vom Mechanismus besteht das Nettoergebnis darin, dass die Aktivierung von Mikroglia die Neuronen der Lamina I so sensibilisiert, dass ihre Reaktion auf monosynaptische Eingaben von Nozizeptoren oder indirekte Eingaben von A? Afferenzen, wird verstärkt.

 

Zusätzlich zu BDNF setzen aktivierte Mikroglia wie periphere Makrophagen zahlreiche Chemokine und Zytokine frei und reagieren auf diese, die ebenfalls zur zentralen Sensibilisierung beitragen. Beispielsweise wird beim unverletzten (normalen) Tier das Chemokin Fraktalkin (CXCL1) sowohl von primären Afferenzen als auch von Neuronen des Rückenmarks exprimiert (Lindia et al., 2005; Verge et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Im Gegensatz dazu wird der Fraktalkinrezeptor (CX3CR1) auf Mikrogliazellen exprimiert und, was wichtig ist, nach einer peripheren Nervenverletzung hochreguliert (Lindia et al., 2005; Zhuang et al., 2007). Da die Verabreichung von Fractalkin über die Wirbelsäule Mikroglia aktivieren kann, scheint die durch Nervenverletzungen verursachte Freisetzung von Fractalkin einen weiteren Weg zu bieten, über den Mikroglia in den Prozess der zentralen Sensibilisierung einbezogen werden können. Tatsächlich verhindert die Blockade von CX3CR1 mit einem neutralisierenden Antikörper sowohl die Entwicklung als auch die Aufrechterhaltung verletzungsbedingter anhaltender Schmerzen (Milligan et al., 2004; Zhuang et al., 2007). Dieser Weg kann auch Teil einer positiven Rückkopplungsschleife sein, durch die verletzte Nervenfasern und Mikrogliazellen auf wechselseitige und wiederkehrende Weise interagieren, um Schmerzsignale zu verstärken. Dieser Punkt wird durch die Tatsache unterstrichen, dass Fractalkin vor der Signalübertragung von der neuronalen Oberfläche abgespalten werden muss, eine Aktion, die von der aus Mikroglia stammenden Protease Cathepsin S ausgeführt wird, deren Inhibitoren die durch Nervenverletzungen verursachte Allodynie und Hyperalgesie reduzieren (Clark et al., 2007). Wichtig ist, dass die Verabreichung von Cathepsin Allerdings muss noch ermittelt werden, welcher Faktor bzw. welche Faktoren die Freisetzung von Cathepsin S aus Mikroglia initiieren. ATP scheint eine vernünftige Möglichkeit zu sein.

 

In jüngster Zeit wurden auch mehrere Mitglieder der Familie der Toll-like-Rezeptoren (TLRs) an der Aktivierung von Mikroglia nach einer Nervenverletzung beteiligt. TLRs sind Transmembran-Signalproteine, die in peripheren Immunzellen und Gliazellen exprimiert werden. Als Teil des angeborenen Immunsystems erkennen sie Moleküle, die von Krankheitserregern häufig vorkommen. Eine genetische oder pharmakologische Hemmung der TLR2-, TLR3- oder TLR4-Funktion bei Mäusen führt nicht nur zu einer verminderten Mikroglia-Aktivierung, sondern verringert auch die durch periphere Nervenverletzungen ausgelöste Überempfindlichkeit (Kim et al., 2007; Obata et al., 2008; Tanga et al. , 2005). Unbekannt sind die endogenen Liganden, die TLR2-4 nach einer Nervenverletzung aktivieren. Zu den Kandidaten gehören mRNAs oder Hitzeschockproteine, die aus den beschädigten primären afferenten Neuronen austreten und in das extrazelluläre Milieu des Rückenmarks diffundieren könnten.

 

Der Beitrag von Astrozyten zur zentralen Sensibilisierung ist weniger klar. Astrozyten werden zweifellos nach einer Gewebe- oder Nervenverletzung im Rückenmark induziert (für eine Übersicht siehe Ren und Dubner, 2008). Aber im Gegensatz zu Mikroglia erfolgt die Aktivierung von Astrozyten im Allgemeinen verzögert und hält viel länger an, bis zu mehreren Monaten. Eine interessante Möglichkeit besteht darin, dass Astrozyten eher für die Aufrechterhaltung als für die Auslösung zentraler Sensibilisierung und anhaltender Schmerzen verantwortlich sind.

 

Abschließend ist anzumerken, dass periphere Verletzungen nicht nur Gliazellen im Rückenmark, sondern auch im Hirnstamm aktivieren, wo Gliazellen zu supraspinalen, erleichternden Einflüssen auf die Verarbeitung von Schmerzbotschaften im Rückenmark beitragen (siehe Abbildung 2), ein Phänomen namens „ absteigende Erleichterung (für eine Übersicht siehe Ren und Dubner, 2008). Eine solche Erleichterung ist besonders ausgeprägt bei Verletzungen und scheint den rückkopplungshemmenden Kontrollen entgegenzuwirken, die gleichzeitig von verschiedenen Hirnstammorten ausgehen (Porreca et al., 2002).

 

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Dr. Alex Jimenez Insight

Wie von der International Association for the Study of Pain (IASP) festgelegt, ist Schmerz „eine unangenehme sensorische und emotionale Erfahrung, die mit einer tatsächlichen oder potenziellen Gewebeschädigung verbunden ist oder als Gewebeschädigung oder beides beschrieben wird.“ Es wurden zahlreiche Forschungsstudien vorgeschlagen, um die physiologischen Grundlagen von Schmerz zu belegen, jedoch war keine davon in der Lage, alle mit der Schmerzwahrnehmung verbundenen Aspekte einzubeziehen. Das Verständnis der Schmerzmechanismen von akuten Schmerzen im Vergleich zu chronischen Schmerzen ist bei klinischen Bewertungen von grundlegender Bedeutung, da dies dabei helfen kann, den besten Behandlungsansatz für Patienten mit zugrunde liegenden Gesundheitsproblemen zu ermitteln.

 

Spezifität bei der Übertragung und Kontrolle von Schmerzbotschaften

 

Für die Erforschung aller Sinnessysteme ist es von grundlegender Bedeutung, zu verstehen, wie Reize vom Nervensystem kodiert werden, um entsprechende Verhaltensweisen hervorzurufen. In der einfachsten Form verwendet ein sensorisches System markierte Leitungen, um Reize umzuwandeln und Verhaltensweisen über streng getrennte Schaltkreise hervorzurufen. Dies lässt sich vielleicht am besten am Geschmackssystem veranschaulichen, wo der Austausch eines süßen Rezeptors gegen einen bitteren in einer Population von „süßen Geschmacksafferenzen“ das durch die Aktivität in dieser markierten Linie hervorgerufene Verhalten nicht verändert; Unter diesen Bedingungen stimuliert ein bitterer Geschmacksstoff diese Afferenzen, um eine Wahrnehmung von Süße hervorzurufen (Mueller et al., 2005).

 

Auch im Schmerzweg gibt es Hinweise auf die Existenz markierter Linien. Wie oben erwähnt, werden Wärme und Kälte von weitgehend unterschiedlichen Untergruppen primärer afferenter Fasern erfasst. Darüber hinaus kann die Eliminierung von Untergruppen von Nozizeptoren zu selektiven Defiziten in der Verhaltensreaktion auf eine bestimmte schädliche Modalität führen. Beispielsweise führt die Zerstörung von TRPV1-exprimierenden Nozizeptoren zu einem tiefgreifenden Verlust des Hitzeschmerzes (einschließlich Hitzehyperalgesie), ohne dass sich die Empfindlichkeit gegenüber schmerzhaften mechanischen oder kalten Reizen ändert. Umgekehrt führt die Löschung der MrgprD-Untergruppe von Nozizeptoren zu einem hochselektiven Defizit der mechanischen Reaktionsfähigkeit, ohne dass sich die Wärmeempfindlichkeit ändert (Cavanaugh et al., 2009). Weitere Hinweise auf eine funktionelle Segregation auf der Ebene des Nozizeptors stammen aus der Analyse zweier verschiedener Opioidrezeptor-Subtypen (Scherrer et al., 2009). Insbesondere dominiert der Mu-Opioidrezeptor (MOR) in der peptidergen Population, während der Delta-Opioidrezeptor (DOR) in nicht-peptidergen Nozizeptoren exprimiert wird. MOR-selektive Agonisten blockieren Hitzeschmerzen, während DOR-selektive Agonisten mechanische Schmerzen blockieren, was wiederum die funktionelle Trennung molekular unterschiedlicher Nozizeptorpopulationen veranschaulicht.

 

Diese Beobachtungen sprechen für eine verhaltensrelevante Spezifität auf der Ebene des Nozizeptors. Dies dürfte jedoch aus mindestens zwei Gründen eine zu starke Vereinfachung sein. Erstens sind viele Nozizeptoren polymodal und können daher durch thermische, mechanische oder chemische Reize aktiviert werden, sodass man sich fragt, wie die Eliminierung großer Nozizeptorkohorten modalitätsspezifische Auswirkungen haben kann. Dies spricht für einen wesentlichen Beitrag der spinalen Schaltkreise zu dem Prozess, durch den nozizeptive Signale in bestimmte Schmerzmodalitäten kodiert werden. Tatsächlich besteht ein wichtiges zukünftiges Ziel darin, neuronale Subtypen im Hinterhorn besser abzugrenzen und ihre synaptischen Interaktionen mit funktionell oder molekular definierten Subpopulationen von Nozizeptoren zu charakterisieren. Zweitens zeigt das Schmerzsystem eine enorme Fähigkeit zur Veränderung, insbesondere im Zusammenhang mit Verletzungen, was die Frage aufwirft, ob und wie ein markiertes Liniensystem eine solche Plastizität berücksichtigen könnte und wie Veränderungen in solchen Mechanismen maladaptiven Veränderungen zugrunde liegen, die chronische Schmerzen hervorrufen. Tatsächlich wissen wir, dass die durch Substanz P-Saporin vermittelte Deletion einer diskreten Population von Neuronen des Hinterhorns der Lamina I, die den Substanz-P-Rezeptor exprimieren, sowohl die thermische als auch mechanische Schmerzüberempfindlichkeit verringern kann, die nach einer Gewebe- oder Nervenverletzung auftritt (Nichols et al ., 1999). Solche Beobachtungen lassen darauf schließen, dass die Spezifität der markierten Linie im Rahmen einer Verletzung nicht strikt eingehalten wird, da Informationen an höhere Ebenen der Neuraxis übermittelt werden.

 

Die Beantwortung dieser Fragen erfordert eindeutig den kombinierten Einsatz anatomischer, elektrophysiologischer und verhaltensbezogener Methoden, um die physischen und funktionellen Schaltkreise abzubilden, die der Nozizeption und dem Schmerz zugrunde liegen. Die fortlaufende Identifizierung von Molekülen und Genen, die bestimmte neuronale Zelltypen (sowohl periphere als auch zentrale) markieren, liefert wesentliche Werkzeuge, um diese Neuronen genetisch oder pharmakologisch zu manipulieren und ihre Aktivitäten mit spezifischen Komponenten des Schmerzverhaltens unter normalen und pathophysiologischen Umständen zu verknüpfen. Dies sollte uns dem Verständnis näher bringen, wie akuter Schmerz zu maladaptiven Veränderungen führt, die chronische Schmerzen hervorrufen, und wie dieser Wechsel verhindert oder rückgängig gemacht werden kann.

 

Hanf vs. Marihuana – Was ist der Unterschied? | El Paso, TX Chiropraktiker

 

Hanf vs. Marihuana: Was ist der Unterschied?

 

Da mittlerweile etwa die Hälfte der US-Bundesstaaten den Verkauf von medizinischem Marihuana und einige sogar den Verkauf von Marihuana für den Freizeitgebrauch erlauben, interessieren sich immer mehr Menschen für die möglichen gesundheitlichen Vorteile dieser umstrittenen Pflanze.

 

Während die Wissenschaft über ihre medizinische Verwendung immer weiter voranschreitet, denken viele Menschen heutzutage darüber nach, wie sie die gesundheitlichen Vorteile der Pflanze nutzen könnten, ohne ihre bekannte unerwünschte psychoaktive Wirkung zu spüren. Dies ist bei Hanf, dem nahen Verwandten von Marihuana, durchaus möglich, aber es ist wichtig, dass Sie sich des Unterschieds bewusst sind, damit Sie ein kluger Konsument sind.

 

Eine Sorte der exakt gleichen Pflanze

 

Grundsätzlich handelt es sich bei Hanf und Marihuana um die exakt gleiche Pflanze: Cannabis sativa. Es gibt Hinweise darauf, dass Cannabis sativa L bereits vor Tausenden von Jahren in Asien wegen seiner Ballaststoff- und Nahrungsquelle angebaut wurde. Die Menschen erkannten schließlich, dass die Blütenspitzen der Pflanze psychoaktive Eigenschaften hatten. Mit der Zeit begannen Cannabisbauern, wie es der Mensch bei vielen anderen Pflanzen getan hat, mit dem Anbau bestimmter Pflanzen, um bestimmte Eigenschaften zu verbessern.

 

Heutzutage gibt es zwar zwei einfache Unterscheidungen, auch wenn einige vielleicht über die wahre Zahl der Pflanzenarten streiten:

 

Hanf – Eine Pflanze, die hauptsächlich außerhalb der Vereinigten Staaten angebaut wird, obwohl einige US-Länder den Anbau zu Studienzwecken zulassen) zur Verwendung in Kleidung, Papier, Biokraftstoffen, Biokunststoffen, Nahrungsergänzungsmitteln, Kosmetika und Lebensmitteln. Hanf wird im Freien als große Nutzpflanze angebaut, wobei sowohl männliche als auch weibliche Pflanzen vorhanden sind, um die Bestäubung zu fördern und die Samenproduktion zu verbessern. Legal importierter Industriehanf enthält weniger als 0.3 Prozent seines krebserregenden chemischen Gehalts an Tetrahydrocannabinol (THC). In der Realität werden bei legal importiertem Hanf in der Regel alle Extrakte in den getrockneten Blütenspitzen der Pflanze gezielt entfernt.

 

Marihuana (Marihuana) – Cannabis sativa, das speziell angebaut wird, um seinen THC-Gehalt zu erhöhen und für medizinische oder Freizeitzwecke verwendet zu werden. Marihuana-Pflanzen werden typischerweise in Innenräumen unter kontrollierten Bedingungen angebaut, und die Züchter entfernen alle männlichen Pflanzen aus der Ernte, um eine Düngung zu verhindern, da die Düngung den THC-Gehalt der Pflanze senkt.

 

Legalität von medizinischem Marihuana

 

Die medizinische Verwendung von Marihuana ist sowohl für Forscher als auch für Verbraucher ein zunehmend umstrittener Bereich. Obwohl vielleicht nicht ganz die Hälfte der US-Bundesstaaten die medizinische Verwendung dieser Pflanze legalisiert haben, bleibt sie nach Bundesrecht illegal, und folglich bleibt ihre Verwendung umstritten, ungeachtet der Tatsache, dass es bei verschiedenen schwerwiegenden Gesundheitsproblemen offenbar echte gesundheitliche Vorteile gibt.

 

Wer Marihuana für medizinische Zwecke verwenden möchte, sollte vor der Verwendung mit einem erfahrenen Arzt über seine Vorteile und Gefahren sprechen. Darüber hinaus brauchen viele Verbraucher, die an den gesundheitlichen Vorteilen von THC interessiert sind, weder die psychoaktiven Nebenwirkungen von THC noch die Gefahr eines positiven Drogentests.

 

Hanf: Gesundheitsvorteile ohne Risiken

 

Importierter Hanf, der einen sehr geringen, fast gar keinen THC-Gehalt aufweist, kann eine Lösung für Verbraucher sein, die die gesundheitlichen Vorteile der Pflanze abzüglich der Wirkung von THC suchen.

 

Obwohl THC einige gesundheitliche Vorteile hat, enthält Hanf mehr als 80 bioaktive Verbindungen, die eine Reihe von Gesundheitsproblemen hervorragend unterstützen können, wie z. B. Stressreaktion, positive Stimmung und körperliche Beschwerden oder Schmerzen. Hanf kann auch die Magen-Darm-Gesundheit fördern, eine gesunde Entzündungsreaktion im gesamten Körper aufrechterhalten und die normale Immunfunktion unterstützen.

 

Wenn Sie die Verwendung eines Nahrungsergänzungsmittels mit Hanf in Betracht ziehen, ist es ideal, ein Produkt von einer vertrauenswürdigen Quelle zu kaufen.

 

Abschließend Sowohl das periphere als auch das zentrale Nervensystem erkennen, interpretieren und regulieren ein breites Spektrum thermischer und mechanischer Reize sowie umweltbedingter und endogener chemischer Reizstoffe. Wenn die Reize zu intensiv sind, kann es zu akuten Schmerzen kommen, wobei bei anhaltenden oder chronischen Schmerzen die Schmerzübertragung erheblich beeinträchtigt werden kann. Der obige Artikel beschreibt die zellulären und molekularen Mechanismen von Schmerz als Orientierung für klinische Beurteilungen. Darüber hinaus kann die Verwendung von Hanf im Vergleich zu den umstrittenen Wirkungen von Marihuana viele gesundheitliche Vorteile haben. Informationen, auf die verwiesen wird vom National Center for Biotechnology Information (NCBI). Der Umfang unserer Informationen beschränkt sich auf die Chiropraktik sowie auf Wirbelsäulenverletzungen und -erkrankungen. Um das Thema zu besprechen, wenden Sie sich bitte an Dr. Jimenez oder kontaktieren Sie uns unter 915-850-0900 .

 

Kuratiert von Dr. Alex Jimenez

 

Abrahamsen B, Zhao J, Asante CO, Cendan CM, Marsh S, Martinez-Barbera JP, Nassar MA, Dickenson AH, Wood JN. Die zelluläre und molekulare Grundlage von mechanischem, kaltem und entzündlichem Schmerz. Wissenschaft. 2008;321:702–705. [PubMed]
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Zusätzliche Themen: Rückenschmerzen

Rückenschmerzen ist eine der häufigsten Ursachen für Behinderung und vermisste Arbeitstage weltweit. Tatsächlich wurden Rückenschmerzen als der zweithäufigste Grund für Arztbesuche genannt, die nur von Infektionen der oberen Atemwege übertroffen wurden. Ungefähr 80 Prozent der Bevölkerung wird mindestens einmal im Laufe ihres Lebens irgendeine Art von Rückenschmerzen erfahren. Die Wirbelsäule ist eine komplexe Struktur aus Knochen, Gelenken, Bändern und Muskeln, unter anderem Weichgewebe. Aus diesem Grund sind Verletzungen und / oder erschwerte Bedingungen, wie z Bandscheibenvorfall, kann schließlich zu Rückenschmerzen führen. Sportverletzungen oder Autounfallverletzungen sind oft die häufigste Ursache von Rückenschmerzen, jedoch können manchmal die einfachsten Bewegungen schmerzhafte Folgen haben. Glücklicherweise können alternative Behandlungsmöglichkeiten wie Chiropraktik helfen, Rückenschmerzen durch die Verwendung von Wirbelsäuleneinstellungen und manuellen Manipulationen zu lindern, was letztlich die Schmerzlinderung verbessert.

 

 

 

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EXTRA WICHTIGES THEMA: Rückenschmerzen-Management

 

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