Der Begriff Exzitotoxizität wurde zuerst verwendet, um die Fähigkeit von L-Glutamat, zusätzlich zu strukturassoziierten Aminosäuren, zu demonstrieren, Nervenzellen zu zerstören, ein Prozess, der vermutlich bei akuten und chronischen Gesundheitsproblemen des zentralen Nervensystems (ZNS) auftritt ). Exzitotoxizität wird durch die übermäßige Stimulation von iGluRs zu einem charakteristischen Verlust von Zellkörpern und Dendriten sowie postsynaptischen Strukturen verursacht. Es gibt einen beträchtlichen Grad an Variation in der Empfindlichkeit von Nervenzellen im Vergleich zu der Vielfalt von iGluRs, was mit den spezifischen Rezeptoren assoziiert ist, die auf den Nervenzellen und ihrem Metabolismus nachgewiesen wurden. Die Anfälligkeit von Neuronen für Exzitotoxizität kann mit dem Alter beeinträchtigt werden.
Es wird angenommen, dass ein akuter exzitotoxischer Nervenzelltod als Reaktion auf eine Reihe von schweren Verletzungen auftritt, einschließlich zerebraler Ischämie, traumatischer Hirnverletzung (TBI), Hypoglykämie und Status epilepticus. Doch was ist mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit? Tritt auch eine chronische Exzitotoxizität auf? Könnte die Exposition von Nervenzellen gegenüber niedrigen, aber überdurchschnittlichen Konzentrationen von L-Glutamat oder sogar die glutamaterge Neurotransmission durch eine Vielzahl von Molekülen, wie zuvor erwähnt, innerhalb eines längeren Zeitraums ebenfalls signifikant zum Tod von Nervenzellen führen? Der Zweck des folgenden Artikels ist es, die Konzepte der akuten und chronischen Glutamat-Toxizität auf die Gesundheit und das Wohlbefinden des Gehirns zu demonstrieren.
Inhaltsverzeichnis
Akute und chronische Glutamat-Toxizität
Die Exzitotoxizität wurde zunächst an Tieren untersucht, um jedoch die Mechanismen zu verstehen, die diesem Verfahren zugrunde liegen, wurden Zellkulturmodelle entwickelt. Das grundlegende Zellkulturmodell der akuten Exzitotoxizität umfasst die Behandlung von Hauptneuronen gemäß L-Glutamat oder bestimmten iGluRs für ein kurzes Zeitintervall (min) und die anschließende Analyse nachgeschalteter Ereignisse zu dem Zeitpunkt, der für die Forschungsstudie am relevantesten ist. Beispielsweise wird der Zelltod häufig nach 24 Stunden festgestellt. Während sich diese Art von Forschungsstudien als sehr nützlich für das Verständnis der an der akuten Exzitotoxizität beteiligten Wege erwiesen hat, hat es sich als weitaus schwieriger erwiesen, die chronische Exzitotoxizität in Kultur zu bewerten, teilweise weil nicht ganz klar ist, wie „chronisch“ in der angegeben wird Kontext der Zellkultur. Bedeutet konsistent eine minimale Dosis, die 24 Stunden lang verabreicht wird, anstelle einer maximalen Dosis, die 5 bis 10 Minuten lang verabreicht wird, oder ist es komplizierter als das?
Unter den wenigen Forschungsstudien, die versuchten, ein Modell der chronischen Exzitotoxizität zu entwickeln, wurde gezeigt, dass es tatsächlich komplizierter ist, da akute und chronische Exzitotoxizität unterschiedliche Prozesse zu sein scheinen. In dieser Forschungsstudie verwendeten die Forscher Reinkulturen von primären kortikalen Neuronen, die aus Mausembryos am 14. Tag entwickelt wurden, und behandelten sie nach sieben und 14 Tagen in Kultur (DIV). Für konstante Exzitotoxizität wurden die Neuronen L-Glutamat oder NMDA für 24 Stunden und für schwere Exzitotoxizität für 10 Minuten ausgesetzt. In beiden Fällen wurde der Zelltod nach 24 Stunden gemessen. Überraschenderweise waren die EC50-Werte in ihrer Toxizität von L-Glutamat niedriger für akute Toxizität, insbesondere in den 7 DIV-Kulturen, verglichen mit den EC50-Werten für chronische Toxizität. Außerdem wurde entdeckt, dass eine hohe Zellkulturdichte die Empfindlichkeit der Zellen gegenüber akuter, aber nicht chronischer Exzitotoxizität erhöht. Weitere Forschungsstudien zeigten, dass die geringere Empfindlichkeit dieser Neuronen gegenüber L-Glutamat im Paradigma der chronischen Exzitotoxizität auf die Stimulation von mGluR1 zurückzuführen war, die neben anderen wichtigen Prozessen mit früheren Daten zu den neuroprotektiven Wirkungen der mGluR1-Stimulation in Verbindung gebracht wurde.
Weitere Forschungsstudien zur Glutamat-Toxizität
Ein alternativer Ansatz zum Verständnis der chronischen Glutamat-Toxizität verwendete organotypische Rückenmarkskulturen in Verbindung mit L-Glutamat-Aufnahmehemmern. Diese Rückenmarkskulturen, die von 8 Tage alten Rattenjungen präpariert worden waren, wurden bis zu 3 Monate lang in Kultur gehalten. Die anhaltende Hemmung der L-Glutamat-Aufnahme unter Verwendung von zwei Arten von Aufnahme-Inhibitoren verursachte eine konsistente Erhöhung von L-Glutamat im Zellkulturmedium und -zeitraum sowie eine Konzentration des abhängigen Zelltods von Motoneuronen. Die höchste Konzentration des Aufnahmehemmers erhöhte die extrazellulären L-Glutamat-Spiegel um mindestens das 25-fache und begann die Zellen innerhalb von 1 Woche abzutöten, während eine fünfmal niedrigere Konzentration die extrazellulären L-Glutamat-Spiegel um das Achtfache erhöhte und der Zelltod erst nach 2 bis einsetzte 3 Wochen Behandlung. Die Toxizität wurde durch Nicht-NMDA-, aber nicht NMDA-Rezeptoren sowie durch Inhibitoren der L-Glutamat-Synthese oder -Freisetzung gehemmt. Diese Forschungsstudien weisen letztendlich darauf hin, dass mäßig erhöhte L-Glutamat-Konzentrationen auch Toxizität sowie eine Vielzahl anderer Gesundheitsprobleme hervorrufen können.
In-vivo-Ansätze zur Untersuchung der Exzitotoxizität haben sich auf einen Ansatz gestützt, der dem analog ist, der bei den Rückenmarkskulturen verwendet wird. In der Vielzahl der Forschungsstudien wurden ein einzelnes oder mehrere EAATs vorübergehend oder dauerhaft genetisch eliminiert und die Auswirkungen auf die Gehirnfunktion bewertet. Während der ersten paar Forschungsstudien, die Ratten verwendeten, wurde eine chronische intraventrikuläre Verabreichung von Antisense-RNA verwendet, um jeden der 3 primären EAATs (EAAT1, EAAT2 und EAAT3) zu eliminieren. Der Verlust eines der glialen L-Glutamat-Transporter (EAAT1 und EAAT2), aber nicht des neuronalen Transporters (EAAT3), führte nach 7 Tagen zu einem starken Anstieg der extrazellulären L-Glutamat-Konzentrationen im Striatum, wie durch Mikrodialyse gezeigt wurde (EAAT2, 32-facher Anstieg ; EAAT1, 13-fache Steigerung). Die Behandlung mit den EAAT1- oder EAAT2-Antisense-Oligonukleotiden verursachte eine fortschreitende motorische Beeinträchtigung, während Epilepsie durch das EAAT3-Antisense-Oligonukleotid hervorgerufen wurde. Der Verlust eines der 3 Transporter zeigte nach 7 Behandlungstagen einen klaren Hinweis auf eine neuronale Schädigung im Striatum und Hippocampus, obwohl die Wirkungen der EAAT1- und EAAT2-Antisense-Oligonukleotide weitaus dramatischer waren, was mit den erheblichen Erhöhungen des extrazellulären L-Glutamats übereinstimmte etwa durch Behandlung.
Besonders unterschiedliche Ergebnisse wurden bei homozygoten Mäusen mit EAAT2- oder EAAT1-Mangel gezeigt. Mäuse mit EAAT2-Mangel zeigten plötzliche und normalerweise tödliche Anfälle, wobei 50 Prozent im Alter von 6 Wochen starben. Ungefähr 30 Prozent dieser Mäuse zeigten im Alter von 1 bis 4 Wochen eine selektive Degeneration im CA8-Bereich. Die durch Mikrodialyse gemessenen L-Glutamat-Mengen in der CA1-Region des Hippocampus waren bei den mutanten Mäusen dreimal höher als bei den Wildtyp-Mäusen. Im Gegensatz dazu haben heterozygote EAAT2-Knockout-Mäuse eine durchschnittliche Lebensdauer und zeigen keine Hippocampus-CA1-Atrophie. Sie weisen jedoch mehrere Verhaltensanomalien auf, die auf eine mäßige Glutamin-Hyperaktivität hindeuten. Während Mäuse mit EAAT1-Mangel, das in zerebellären Astrozyten exprimiert wird, keine Veränderungen in der zerebellären Anordnung oder offensichtliche Anzeichen einer zerebellären Beeinträchtigung, wie z. Zusammengenommen implizieren diese Ergebnisse, dass Störungen der Homöostase, die glutamaterg sind, einen größeren Einfluss haben, wenn sie im Tier auftreten, als wenn sie von der Empfängnis an gefunden werden.
Andere gesundheitliche Probleme bei der Glutamat-Toxizität
Der Tuberöse-Sklerose-Komplex (TSC) ist eine multisystemische genetische Erkrankung, die durch die Mutation von TSC1- oder TSC2-Genen verursacht wird und durch schwere neurodegenerative Erkrankungen gekennzeichnet ist. Mäuse mit Inaktivierung des TSC1-Gens in Glia weisen eine weniger als 75-prozentige Verringerung der Expression und Funktion von EAAT1 und EAAT2 auf und verursachen Anfälle. Im Alter von 4 Wochen, vor der Entwicklung von Anfällen bei diesen Mäusen, gab es einen 50-prozentigen Anstieg des extrazellulären L-Glutamats im Hippocampus der mutierten Mäuse, wie durch Mikrodialyse bestimmt wurde, was mit einem Anstieg der Zelltodmarker korrelierte Neuronen sowohl im Hippocampus als auch im Kortex. Unter Verwendung von Schnitten von Mäusen, die 2 bis 4 Wochen alt waren, wurden Beeinträchtigungen der Langzeitpotenzierung festgestellt, die sich in Defizite niederschlugen, als Mäuse in den Morris-Wasserlabyrinth- und Angstkonditionierungsassays auf kontextuelles und räumliches Gedächtnis analysiert wurden. Für Ergebnismessungen sind noch weitere Forschungsstudien erforderlich.
In der Mehrzahl der oben beschriebenen Forschungsstudien gab es einen starken Anstieg des extrazellulären L-Glutamats, das bei Analyse nachteilige Auswirkungen auf die Rolle bestimmter neuronaler Populationen hatte. Um die langfristigen Auswirkungen eines moderateren Anstiegs des extrazellulären Glutamats zu ermitteln, wurden in weiteren Forschungsstudien transgene (Tg) Mäuse mit zusätzlichen Kopien dieses Gens für Glud1, insbesondere in Neuronen, geschaffen. Mitochondriales 2-Oxoglutarat von Glud1 wird in das Zytoplasma der Nervenenden transportiert, wo es wieder in L-Glutamat umgewandelt und in synaptischen Vesikeln gehalten wird, was zum Pool von synaptisch freisetzbarem L-Glutamat führt. Neun Monate alte Glud1-Tg-Mäuse zeigten eine 10-prozentige Erhöhung des L-Glutamats im Hippocampus und Striatum im Vergleich zu Wildtypmäusen, wie durch Magnetresonanzspektroskopie bestimmt wurde. Darüber hinaus verursachten 50 Prozent eine erhöhte L-Glutamat-Freisetzung im Striatum. Im Alter von 12 bis 20 Monaten zeigten die Glud1-Tg-Mäuse neben einem altersabhängigen Verlust der beiden Dendriten und dendritischen Stacheln eine signifikante Abnahme der Anzahl von Neuronen im CA1-Bereich des Hippocampus und der Körnerzellschicht des Gyrus dentatus im Hippocampus. Es gab auch einen Abfall der Langzeitpotenzierung nach Hochfrequenzstimulation in Hippocampus-Schnitten bei den Mäusen im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen. Die Auswertung des Transkriptoms dieser Glud1-Tg-Mäuse im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen zeigte, dass langfristige moderate Erhöhungen des zerebralen L-Glutamats letztendlich sowohl eine schnelle Alterung des Genexpressionsniveaus als auch kompensatorische Reaktionen verursachten, die vor Druck schützten und/oder förderten Wiederherstellung, unter anderen Fähigkeiten.
Zusammenfassung
Die Gehirnfunktion und das Überleben von Nervenzellen können durch Exzitotoxizität beeinträchtigt werden. Die Ergebnisse scheinen stark vom Grad des L-Glutamat-Anstiegs abzuhängen, jedoch scheint sogar ein 10-prozentiges Wachstum das Überleben der Nervenzellen zu beeinflussen, insbesondere im Zusammenhang mit dem Altern, was darauf hindeutet, dass eine chronische Exzitotoxizität mit neurodegenerativen Erkrankungen assoziiert sein kann.
Mehrere Toxine, die sich mit iGluRs verbinden und von denen auch gezeigt wurde, dass sie in Zellkulturen Exzitotoxizität verursachen, können sowohl bei Tieren als auch bei Menschen langsam wachsende neurologische Gesundheitsprobleme verursachen. Überraschenderweise scheint jedes Toxin auf einen bestimmten Neuronentyp abzuzielen, eine Wirkung, die möglicherweise mit der Pharmakokinetik und den ADME-Eigenschaften der Toxine in Verbindung gebracht wird, die nicht in großem Umfang analysiert wurden. Die Daten von diesen Arten von Toxinen stützen die Vorstellung, dass Exzitotoxizität eine grundlegende Rolle bei neurodegenerativen Erkrankungen sowie bei anderen Gesundheitsproblemen des Menschen spielen könnte.
Da iGluRs sowohl von der Synapse als auch an extrasynaptischen Orten nachgewiesen werden, wurden große Anstrengungen unternommen, um herauszufinden, ob die Region der Rezeptoren die Toxizität von Molekülen beeinflusst. Eine einflussreiche Forschungsstudie mit primären neuronalen Kulturen zeigte, dass synaptische und extrasynaptische NMDA-Rezeptoren gegenläufige Wirkungen auf das Zellüberleben haben, wobei der neurale Zelltod hauptsächlich durch extrasynaptische NMDA-Rezeptoren gesteuert wird. Dennoch wurden diese Ergebnismessungen nicht in Gehirnschnitten oder in vivo reproduziert. Darüber hinaus fanden viele neuere Forschungsstudien, die genau dasselbe primäre neuronale Kulturvorbereitungsprotokoll wie die vorherige Forschungsstudie verwendeten, entweder keinen Unterschied zwischen synaptischen und extrasynaptischen NMDA-Rezeptoren bei der Steigerung der Exzitotoxizität oder entdeckten, dass beide Rezeptoren für den Zelltod benötigt wurden. Schließlich stützte sich eine Vielzahl von Forschungsstudien, die die Idee unterstützten, dass extrasynaptische NMDA-Rezeptoren die Exzitotoxizität fördern, auf den NMDA-Rezeptor-Inhibitor Memantin, von dem ursprünglich angenommen wurde, dass er spezifisch auf extrasynaptische NMDA-Rezeptoren wirkt. Neuere Forschungsstudien zeigen jedoch, dass Memantin sowohl synaptische als auch extrasynaptische NMDA-Rezeptoren hemmen kann. Diese Ergebnisse implizieren stark, dass synaptische und extrasynaptische NMDA-Rezeptoren zur Exzitotoxizität beitragen können, aber der Beitrag von jedem von den experimentellen und/oder pathologischen Bedingungen abhängt.
Glutamat ist der primäre exzitatorische Neurotransmitter im Gehirn. Obwohl es eine grundlegende Rolle in der Gesamtstruktur und Funktion des zentralen Nervensystems spielt, können übermäßige Mengen an Glutamat letztendlich eine Exzitotoxizität verursachen, die zu einer Vielzahl von Gesundheitsproblemen führen kann, wie z. B. der Alzheimer-Krankheit und anderen Arten von neurodegenerativen Erkrankungen. Die Behandlung akuter und chronischer Exzitotoxizität konzentriert sich derzeit auf die Verringerung oder Einschränkung von Glutamatrezeptoren oder extrazellulärem Glutamat. Der obige Artikel fasst die verfügbaren Forschungsstudien zur Glutamat-Toxizität bei neurodegenerativen Erkrankungen zusammen. – Dr. Alex Jiménez DC, CCST Insight
Neuropathiebehandlung mit LLLT
Die Exzitotoxizität demonstriert die Fähigkeit von L-Glutamat sowie strukturell assoziierten Aminosäuren, Prozesse, von denen angenommen wurde, dass sie bei akuter und chronischer Exzitotoxizität auftreten. Exzitotoxizität wird durch die übermäßige Stimulation von iGluRs in Zellkörpern und Dendriten sowie postsynaptischen Strukturen verursacht. Es gibt ein erhebliches Maß an Variation in Nervenzellen im Vergleich zu iGluRs, die mit den Rezeptoren assoziiert sind, die auf den Nervenzellen und ihrem Metabolismus nachgewiesen wurden. Der Umfang unserer Informationen beschränkt sich auf Chiropraktik, muskuloskelettale und nervöse Gesundheitsthemen sowie Artikel, Themen und Diskussionen zur funktionellen Medizin. Wir verwenden funktionelle Gesundheitsprotokolle zur Behandlung von Verletzungen oder chronischen Erkrankungen des Bewegungsapparates. Um das oben genannte Thema weiter zu diskutieren, wenden Sie sich bitte an Dr. Alex Jimenez oder kontaktieren Sie uns unter 915-850-0900 .
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Bibliographie
- Lewerenz, Jan und Pamela Maher. "Chronische Glutamattoxizität bei neurodegenerativen Erkrankungen - Was ist der Beweis?" Grenzen in Neurowissenschaften, Frontiers Media SA, 16 Dez. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.
Zusätzliches Thema Diskussion: Chronische Schmerzen
Plötzliche Schmerzen sind eine natürliche Reaktion des Nervensystems, die mögliche Verletzungen aufzeigt. Beispielsweise gelangen Schmerzsignale von einer verletzten Region über die Nerven und das Rückenmark zum Gehirn. Die Schmerzen sind im Allgemeinen weniger schwerwiegend als die Verletzung, chronische Schmerzen unterscheiden sich jedoch von der durchschnittlichen Art der Schmerzen. Bei chronischen Schmerzen sendet der menschliche Körper weiterhin Schmerzsignale an das Gehirn, unabhängig davon, ob die Verletzung verheilt ist. Chronische Schmerzen können mehrere Wochen bis zu mehreren Jahren anhalten. Chronische Schmerzen können die Mobilität eines Patienten enorm beeinträchtigen und Flexibilität, Kraft und Ausdauer beeinträchtigen.
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